脑小血管病淡漠与功能脑网络及认知的相关性☆

王晓静 陈晨 曹珊珊 张骏 魏强 吴兴启 闫逸冰 汪凯

脑小血管病 （small cerebral vascular disease,CSVD）是痴呆症最重要的血管促成因素。除认知障碍外，CSVD患者还表现出一定的神经精神症状，淡漠是其常见的情感特征[1]。淡漠是一种动机缺失综合征，表现为目标导向行为减少（缺乏努力）、认知活动减少（对学习/寻求新体验缺乏兴趣）和情感表达减少（正向或负向情感反应减少）。既往研究发现CSVD患者的淡漠发生与结构脑网络受损有关[2]，然而尚少研究证明淡漠与功能脑网络及认知功能的关系。因此，本研究旨在探讨CSVD患者与健康老年人的淡漠发生率是否具有差异，并进一步探讨CSVD患者的淡漠与功能脑网络和认知功能之间的相关性。

1 对象与方法

1.1 研究对象2017年3月至2020年9月，从安徽医科大学第一附属医院神经内科门诊和住院部连续招募CSVD患者。对照组是来自同一时期患者配偶或者当地社会的招募人员。对照组入组标准：①年龄50～80岁；②MRI检查无腔隙性梗死脑白质病变、微出血和扩大的血管周围间隙等CSVD常见病灶；③既往没有神经或精神疾病史。

CSVD患者纳入标准：①年龄50～80岁；②磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示存在腔隙性梗死（lacunar infarction，LI）和脑白质病变（white matter lesions，WML）；③针对合并存在急性症状（包括TIA、腔隙综合征等）患者，在MRI的弥散图像上要求责任病灶直径＜20 mm（轴位），且淡漠、抑郁和认知功能评估在发病3个月后完成。

CSVD组排除标准：①颅内/颅外动脉狭窄＞50%；②皮质下梗死直径＞1.5 cm；③TOAST（Trial of Org 10172 in acute stroke treatment）分型提示心源性卒中；④颅内或颅外出血；⑤帕金森病、多发性硬化等神经系统疾病；⑥合并其他重大疾病，如肿瘤、肝肾功能障碍、血液系统疾病等；⑦严重的失语等不能配合检查者；⑧存在MRI禁忌证。

本研究得到安徽医科大学第一附属医院研究伦理委员会批准。受试者均签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 神经心理学评估 针对研究对象在过去4周内的兴趣、活动和日常生活表现，采用淡漠评定量表临床版（apathy evaluation scale-clinical，AES-C）评估。作为评估行为、认知和情感领域的淡漠程度的量表，AES-C分18个项目，每个项目1（无）～4（许多）级评分，第 6、10、11 是反向记分，总分在18～72之间，得分越高提示淡漠程度越重。总分≥40.5分为淡漠，＜40.5分则为正常。

采用汉密尔顿抑郁量表17项版本（Hamilton depression scale，HAMD）评估抑郁症状；蒙特利尔认知评估量表（Montreal cognitive assessment,MoCA）评估总体认知功能；听觉词语学习测试（auditory verbal learning test,AVLT）评估记忆功能；Stroop色词测试（Stroop’s color word test,SCWT）和彩色数字连线测试（color trail test,CTT)评估信息处理速度和执行功能；言语流畅性（verbal fluency test,VFT）评估被试的语言功能；数字广度（digital span,DS）评估被试的注意功能。

1.2.2 磁共振扫描 MRI使用中国科学技术大学的3.0T扫描仪（Discovery MR750;GE Healthcare,Milwaukee,WI,United States）。本研究所应用的头颅MRI序列包括轴位 T1加权成像（T1weighted imaging，T1WI）、轴位 T2WI快速自旋回波序列（fast spin echo，FSE）、T2液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）、和静息态功能磁共振成像序列（rs-fMRI）。具体参数如下：T1WI序列层数 20，层厚5 mm，层间隔1 mm；T2WI序列层数 20，层厚 5 mm，层间隔 1 mm；FLAIR序列层数 20，层厚5 mm，层间隔1 mm。rs-fMRI序列TR 2400 ms，TE 30 ms，偏转角（flip angle，FA） 90°，FOV 为 192 mm×192 mm，矩阵 64×64，层数 46，层厚3 mm，无层间隔，体素大小3 mm×3 mm×3 mm。

1.2.3 常规磁共振特征评估 LI在T2WI或Flair序列上提示非急性期，直径为3～15 mm的圆形或卵圆形病灶；WML多分布于脑室旁或脑深部白质，在 T2WI和Flair像上呈高信号，在T1WI上呈低信号。根据Flair图像使用 Fazekas评定量表对脑室旁和皮层下深部白质病变进行评分，每个部位评分范围为 0～3分，两部位的分数相加计算总分（0～6 分）。

1.2.4 功能磁共振成像数据预处理 基于MatlabR2013b（MathWorks，Natick，MA）软件平台，采用统计参数映射软件（statistical parametric mapping software，SPM8）工具包对 rs-fMRI图像进行批量预处理：①去除前10个时间点图像，以使信号达到稳定和使被试适应嘈杂的扫描噪声；②对剩余时间点的图像进行时间层校正和头动校正，15例CSVD患者由于头部过度运动被排除在进一步分析之外（>3 mm和3°）；③将校正后的图像配准到蒙特利尔神经学研究所（Montreal neurologic institute，MNI)标准空间的 EPI模板，并重采样为3 mm×3 mm×3 mm ；④最后，回归协变量（线性漂移，基于Friston-24模型估算的运动参数，白质信号和脑脊液信号）和使用0.01～0.08 Hz的频率范围对数据进行带通滤波。

1.2.5 网络构建 节点和边缘是大脑网络的两个基本元素。本研究使用自动解剖标记（automated anatomical labeling，AAL）模板，将大脑分成 90 个（每个半球45个）皮层和皮层下感兴趣区域定义为网络节点，将90个节点的任意两个区域之间的皮尔森相关系数定义为网络边缘。然后，构建二进制90×90功能连接矩阵，根据既往研究设置一系列稀疏度阈值并应用于所有相关矩阵，稀疏阈值范围为0.05至0.4，间隔为0.01。该稀疏性阈值定义为现有边缘数除以网络中最大可能边缘数的比，具有稀疏的属性，且尽可能地消除了虚假边缘。

1.2.6 图论分析 使用图论网络分析工具包（graph theoretical network analysis，GRETNA）进行图论分析，量化功能脑网络拓扑属性。本研究分析的拓扑属性参数包括：全局效率，局部效率，聚类系数，最短路径长度和小世界属性。

1.3 统计学方法采用SPSS 19.0进行分析，正态分布的计量资料以±s表示,组间比较采用两独立样本t检验。分类资料用例数（百分数）表示，组间比较采用检验。Pearson相关性分析检验变量之间的关系。检验水准α=0.05。

2 结果

2.1 人口统计学资料本研究共纳入83例CSVD患者和31名对照，CSVD组患高血压（67.47% vs.29.03%）的比例显著高于对照组(P＜0.001)。两组被试在年龄、受教育年限、性别、吸烟、饮酒、高血脂和糖尿病患病率等方面均无统计学差异（P＞0.05），见表1。

表1 CSVD组和对照组的人口统计学特征

2.2 神经心理学评估比较总体认知方面，与对照组比较，CSVD组的MoCA得分显著降低（P<0.001）；单项认知方面，两组在记忆功能、注意功能、额叶功能、信息处理速度和执行功能这五个认知域均存在统计学差异（P<0.05）。其中，在记忆功能、注意功能和信息处理速度/执行功能维度，CSVD患者在AVLT-即刻、AVLT-延迟、DS-倒背和SCWT-字的表现均差于对照组，差异具有统计学意义（P<0.05）；在AVLT-再认、DS-顺背和SCWT-色字上无统计学差异（P>0.05）。见表2。

2.3 淡漠和抑郁的发生情况CSVD患者AES-C和HAMD得分均高于对照组（表2）,CSVD患者淡漠（CSVD 组 32.53% vs.对照组 9.68%，P=0.014）和抑郁 （CSVD组 46.99% vs.对照组 19.35%，P=0.007）较对照组更常见。淡漠和抑郁之间存在分离，CSVD患者中有16例（19.28%）同时符合淡漠和抑郁标准，有34例（40.96%）仅符合淡漠或抑郁标准。

表2 CSVD组和对照组的神经心理评估结果

2.4 CSVD患者淡漠与Fazekas评分和功能脑网络拓扑属性的相关性分析相关性分析发现，CSVD患者的 AES-C评分与 Fazekas评分 （r=0.235，P=0.033）和全局效率（r=0.595，P=0.012）之间正相关，而与最短路径长度（r=-0.530，P=0.029）之间呈负相关。但是，CSVD患者的AES-C评分与局部效率、聚类系数和小世界属性之间无统计学相关性（P＞0.05）。见表 3。

表3 CSVD组淡漠与Fazekas评分和功能脑网络拓扑属性的相关性

2.5 CSVD患者淡漠与其他神经心理学测试相关性分析相关分析发现，CSVD患者的AES-C评分与 HAMD（r=0.430，P<0.001）、SCWT-字（r=0.244，P=0.032）、CTTA （r=0.323，P=0.003）和 CTTB （r=0.414，P<0.001）呈正相关，而与 MoCA（r=-0.430，P<0.001）、AVLT-即刻（r=-0.376，P<0.001)、AVLT-延迟（r=-0.318，P=0.003）和 VFT-动物（r=-0.382，P<0.001)呈负相关。但是，CSVD患者的AES-C评分与AVLT-再认、DS-顺背、DS-倒背和SCWT-色字之间无统计学相关性（P＞0.05。见表4。

表4 CSVD组淡漠与其他神经心理学评估相关性

3 讨论

既往使用各种神经影像学方法来研究与淡漠相关的脑结构和功能变化。分析阿尔茨海默病患者淡漠和灰质改变的研究发现前扣带回皮质（anterior cingulate cortex，ACC）、背外侧前额叶皮质、壳核和尾状核萎缩与淡漠相关[3-4]。FDG-PET研究表明，阿尔茨海默病患者的冷漠与眶额叶皮质、ACC、腹侧纹状体、内侧丘脑和某些颞区的新陈代谢减少有关[5-6]。由此可见，淡漠主要与额叶-纹状体回路密切相关[7]。额叶-纹状体回路是一种前额叶－皮质下回路，它们具有一些共同的特征，所有回路的主要解剖结构相同，包括前额叶皮质、纹状体（尾状核，壳状核，腹侧纹状体）、苍白球、丘脑和连接这些区域的白质束[8]，这些组成部分的连接中断与跨神经系统疾病的淡漠密切相关。

CSVD是异质性疾病，由于本研究样本量的较小，所以主要研究CSVD中的LI和WML两种最常见类型。本研究发现，CSVD患者的淡漠发生率显著高于对照组，并且淡漠与白质病变（Fazekas评分）显著相关，这与很多国内外的报道相似。HOLLOCKS等[9]研究表明淡漠是CSVD患者重要症状，与特定区域的白质完整性降低有关 （包括ACC、穹窿和束状筋膜等区域）；基于网络的研究发现，淡漠与CSVD中大规模白质网络破坏有关[2]。我们由此推测，CSVD患者更容易淡漠可能是由于连接动机区域的白质束断开，进而导致与淡漠相关的白质微观结构变化，引发额叶-纹状体回路破坏所致。脑网络的完整性也可以使用功能连接性进行评估，功能网络分析基于静息状态血氧水平的MRI，可以评估不同皮层区域中信号波动的时间相关性，并评估这些区域的大脑连通性。已有研究报告了CSVD患者的功能连接异常[10]。在这项研究中，我们使用基于图论的方法构建CSVD患者的功能脑网络，量化功能脑网络拓扑属性，探讨CSVD患者淡漠与功能脑网络拓扑属性的关系，结果发现，CSVD患者的淡漠与全局效率呈正相关，而与最短路径长度呈负相关。全局效率表示网络的全局信息处理能力和信息传输能力，以及网络的集成度；最短路径长度反应网络中信息传输的能耗，是反映脑网络整体信息处理能力的另一个重要参数。因此，CSVD患者的淡漠得分越高，其功能脑网络的信息传输能力越差，这可能是淡漠发生的机制中也包含了功能脑网络受损。

近年来，淡漠和认知功能已作为热点话题在其他疾病中广泛研究，但关于CSVD患者淡漠与认知功能关系的研究尚不充分[11]，因此本研究使用成套神经心理学量表，不仅可以评估总体认知功能，也可以评估一系列单个认知领域，进一步探究CSVD患者淡漠与认知功能的关系。本研究发现，与对照组相比，CSVD患者的认知功能有所下降，尤其是记忆功能、执行功能、信息处理加工速度、注意功能和语言功能。这与既往文献报告一致，CSVD是导致老年人认知障碍和痴呆症的重要原因[0]。进一步分析CSVD患者淡漠与认知功能的关系发现，AES-C评分与SCWT-字、CTTA和CTTB呈显著正相关，而与 MoCA、AVLT-即刻、AVLT-延迟、VFT-动物结果呈显著负相关。说明淡漠与认知功能，特别是总体认知功能、记忆功能、执行功能、信息处理速度和语言功能的受损有关，患者的认知功能越差，其淡漠程度越重。

执行功能是包括任务切换、工作记忆、抑制和流利度的“高阶”认知功能[12]，外侧前额叶是神经网络中影响执行功能的重要节点，参与执行功能的外侧前额叶回路受损，可能导致目标导向行为的减少而继发淡漠[8]。此外，从神经心理学和神经解剖学的角度来看，语言功能和记忆功能是与执行功能高度相关的两个认知功能[13]，尽管内侧颞叶（如海马、内嗅皮质和外嗅皮质）参与记忆的形成过程，但前额叶皮质是记忆编码和提取的基础[14]。已有研究证明背外侧前额叶皮质和腹外侧前额叶皮质是影响记忆功能的重要脑区，并且这些脑区对于额叶-皮质下回路是必不可少的[15]。就信息处理速度而言，越来越多的证据表明额叶皮质下回路在CSVD相关的信息处理速度减慢中起着至关重要的作用[16]，与淡漠相关的区域和与信息处理速度相关的区域存在重叠[17]。

淡漠常与抑郁并发，但也可独立于抑郁发生。在本研究中，CSVD患者中有16例（19.28%）同时符合淡漠和抑郁标准，但有34例（40.96%）仅符合淡漠或抑郁标准，这说明CSVD患者淡漠与抑郁既有相关，又有分离。“血管抑郁症假说”认为，CSVD中冷漠和抑郁的发生率增加可能是由于由脑血管疾病引起的脑白质病变对连接大脑区域的皮质下通路的破坏所致，即前额叶－皮质下回路[18]。同时，抑郁患者可能由于情绪和情感处理方式的改变而导致淡漠。但淡漠和抑郁涉及不同的子回路[19]，在CSVD的研究中发现与淡漠有关的白质微观结构变化与抑郁无直接关系[9]。因此，需要进一步研究区分CSVD患者淡漠和抑郁症状。

本研究存在一些不足之处：①研究的样本量相对较少；②淡漠分为认知、行为、情绪三个维度[20]，本研究仅采用AES-C量表来评估被试的总体淡漠程度；③CSVD的影像学特征包括LI、WML、脑微出血和血管周围间隙增大，而本研究纳入研究的CSVD主要是WML和LI，无法详细研究淡漠与CSVD总评分之间的关系。尽管如此，本研究证实了淡漠是CSVD患者的一个常见症状，并与功能脑网络和认知功能显著相关。未来的研究亟待扩大样本量，并通过使用实验范式评估淡漠各维度的表现，进一步探究CSVD患者淡漠各维度的神经机制以及与认知功能关系。