银杏达莫注射液联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变Meta分析

韦茂英，李鸣镝，肖 瑶，王秋虹，魏军平

(中国中医科学院广安门医院，北京 100053)

随着社会经济发展和人口老龄化，糖尿病(Diabetes mellitus,DM)患病率愈来愈高，根据2019年国际糖尿病联盟发布的最新报告，目前全球DM患病率为9.3%，患者人数约4.63亿，我国DM患者达1.164亿，位居世界各国之首[1]。糖尿病周围神经病变(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)是DM最常见的微血管并发症之一，具有高发病率、高致残率、高致死率特点。一项来自北京地区的多中心横断面研究显示，DPN总体患病率达34.86%，2型DM患者DPN发病率明显高于1型DM患者[2]。Schofield等[3]报道称，50%～75%的非创伤性截肢由DPN导致，68%DM患者截肢5年后死亡。

1 资料与方法

1.1 研究资料

1.1.1 文献纳入标准：国内外发表的银杏达莫注射液联合甲钴胺治疗DPN的随机或半随机对照试验，无论是否使用盲法。明确诊断为DPN的患者，年龄、性别和种族不限。所有患者均给予糖尿病常规治疗，试验组在基础治疗上加用银杏达莫注射液和甲钴胺，对照组用甲钴胺，药物剂量、给药途径不限，总疗程在4周及以上。主要结局指标为总有效率，次要结局指标为神经传导速度[正中神经运动神经传导速度(Motor nerve conduction velocity,MNCV)、正中神经感觉神经传导速度(Sensory nerve conduction velocity,SNCV)、腓总神经MNCV、腓总神经SNCV]，以及不良反应发生情况。

1.1.2 文献排除标准：重复发表的文献；综述、Meta分析、案例报道等；数据错误或资料不全无法分析；疗程在4周以下；干预措施不符。

1.2 研究方法

1.2.1 文献检索策略：全面检索以下8个数据库：PubMed、Embase、Clinical Trails.gov、the Cochrane Library、中国知网(CNKI)、维普中文期刊数据库(VIP)、万方数据库(Wan Fang)、中国生物医学文献数据库(CBM)。中文检索词：“糖尿病周围神经病变”“糖尿病末梢神经病变”“糖尿病外周神经病变”“糖尿病性神经病变” “甲钴胺”“弥可保”“弥诺”“怡神保”“银杏达莫”“随机”“对照”。英文检索词：“diabetic peripheral neuropathy”“DPN”“ginkgo leaf extract and dipyridamole injection”“yinxingdamo injection”“mecobalamin”“randomized control”等。以上述词为关键词，同时结合主题词、自由词等多种方式进行检索，语种不限。

1.2.2 文献筛选：由2名研究人员按照预先制定的纳入和排除标准独立筛选文献及提取数据，提取内容包括纳入文献的第1作者、发表年份、样本量、研究对象的一般情况(性别、年龄、病程等)、干预措施、疗程、结局指标等，并对提取的数据进行交叉核对。

1.2.3 文献质量评价：采用Cochrane风险偏倚评估工具对纳入文献质量评价[4]，具体内容包括7个方面：随机序列的产生(选择性偏倚)、分配隐藏(选择性偏倚)、参与者和实施者双盲(实施偏倚)、结局评估中的盲法(测量偏倚)、不全结局数据(失访偏倚)、选择性报告(发表偏倚)、其他偏倚。对于存在争议的内容，经双方商讨或由第三方研究人员评估后决定。

1.2.4 统计学方法：采用Rev Man 5.3软件对结局指标进行Meta分析。相对危险度(Relative risk，RR)、均数差(Mean difference，MD)作为效应合并指标，各效应量均计算其点估计值和95%可信区间(Confidence interval，CI)。以χ2检验检测纳入研究的异质性，根据异质性检验结果选择模型，若P>0.05且I2<50%，则采用固定效应模型，若P≤0.05且I2≥50%则采用随机效应模型[5]。通过敏感性分析评价该Meta分析结果的稳定性，采用倒漏斗图评估潜在的发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献筛选与资料描述 检索获得文献245篇，初筛后剔除重复文献157篇；复筛后剔除重复及不符合标准文献69篇，最终纳入符合条件的文献19篇[6-24](图1)。累计患者1637例，其中试验组832例、对照组805例，最大样本量128例、最小样本量45例，平均样本量约86.16例。纳入文献均提及两组间基线均衡，二者具有可比性，但有2项研究未具体描述受试者性别、年龄、病程资料[12,15]，1项研究未具体描述病程[22]。所有研究疗程均在4～12周之间，其中有15项研究疗程为4周[6-7,9,12-17,19-24]，占纳入研究的78.95%，剩余的1项为6周[18]，2项为8周[10-11]，1项为12周[8]，见表1。

图1 文献筛选流程图

表1 纳入文献的一般特征

2.2 文献质量评价 纳入的19项研究均提及随机分组，其中有2项研究采用随机数字表法[11,15]；1项研究提及随机字母表法[17]；2项研究按入院顺序进行随机分组[10,21]；剩余14项研究只提及“随机”二字，未说明随机序列的具体生成方法。所有研究均未描述分配隐藏方案、盲法；数据报告完整，未发现选择性报告，其他偏倚风险不清楚，纳入研究的方法学质量评价结果(图2)。

图2 纳入文献的偏倚风险评估图

2.3 Meta分析患者总有效率 17项研究报告了总有效率[6-7,9-21,23-24]，累计1409例患者，其中试验组719例、对照组690例。异质性检验结果(P=0.08，I2=35%)提示各研究间无明显异质性，故选用固定效应模型进行分析。银杏达莫注射液联合甲钴胺治疗DPN的总有效率高于甲钴胺单药治疗，差异有统计学意义[RR=1.41,95%CI(1.32,1.51),P<0.01](图3)。

图3 两组患者总有效率比较森林图

2.4 Meta分析正中神经MNCV 13项研究报告了正中神经MNCV[7,10-13,15-16,18-21,23-24]，异质性检验结果(P<0.01，I2=80%)提示纳入研究间存在异质性,故选择随机效应模型进行Meta分析。与对照组比较，银杏达莫注射液联合甲钴胺可明显提高正中神经MNCV，差异具有统计学意义[MD=4.44,95%CI(3.31,5.57),P<0.01](图4)。

图4 两组患者正中神经MNCV比较森林图

2.5 Meta分析正中神经SNCV 13项研究报告了正中神经SNCV[7,10-13,15-16,18-21,23-24]，异质性检验结果(P<0.01，I2=76%)表明纳入研究间存在异质性，故选择随机效应模型进行Meta分析。银杏达莫注射液联合甲钴胺治疗DPN正中神经SNCV方面明显优于对照组，差异有统计学意义[MD=3.78,95%CI(2.78,4.78),P<0.01](图5)。

图5 两组患者正中神经SNCV比较森林图

2.6 Meta分析腓总神经MNCV 18项研究报告了腓总神经MNCV[6-13,15-24]，异质性检验结果(P<0.01，I2=81%)提示纳入研究间存在异质性，故选用随机效应模型进行Meta分析。与甲钴胺单药治疗相比，银杏达莫注射液联合甲钴胺可明显提高腓总神经MNCV，差异有统计学意义[MD=4.27,95%CI(3.36,5.18),P<0.01](图6)。

图6 两组患者腓总神经MNCV比较森林图

2.7 Meta分析腓总神经SNCV 18项研究报告了腓总神经SNCV[6-13,15-24]，异质性检验结果(P<0.01，I2=95%)表明纳入研究间存在异质性，故选用随机效应模型进行Meta分析。银杏达莫注射液联合甲钴胺治疗DPN在改善腓总神经SNCV方面优于对照组，差异具有统计学意义[MD=4.46,95%CI(3.14,5.77),P<0.01](图7)。

图7 两组患者腓总神经SNCV比较森林图

2.8 Meta分析药物安全性 12项研究报告了不良反应发生情况[6,8-10,13-18,23-24]，其中6项研究报道无不良反应[6,9,13,17-18,24]，剩余6项研究报告有轻微不良反应[8,10,14-16,23],常见症状包括头晕、轻度恶心、轻度皮肤过敏、心悸、一过性低血压等。上述研究均报道该不良反应轻微，经减慢滴速或者停药后可自行缓解，因此未对两组间不良反应发生情况进行Meta分析。

2.9 Meta分析敏感性 对总有效率进行敏感性分析，通过将固定效应模型更改为随机效应模型，重新进行效应量合并，结果显示：[RR=1.37,95%CI(1.27,1.48),P<0.01]。分别剔除权重最大(9.0%)[20]和权重最小(2.2%)[12]的研究，重新进行Meta分析，结果显示：[RR=1.44,95%CI(1.34,1.54),P<0.01]、[RR=1.39,95%CI(1.31,1.49),P<0.01]，与调整前的结果[RR=1.41,95%CI(1.32,1.51),P<0.01]比较，差异无统计学意义，提示该Meta分析稳定性较好，可信度较高。

2.10 总有效率发表偏倚分析 对总有效率指标绘制漏斗图(图8)，漏斗图分布较为对称，表明该Meta分析不存在明显的发表偏倚。

图8 总有效率发表偏倚漏斗图

3 讨 论

DPN发病与代谢紊乱、微血管病变、生长因子缺乏、遗传因素等有关[25]。其中，微循环障碍是DPN发生发展的关键因素，具体表现为血管结构改变、血管舒张功能障碍和血液流变学异常等[26]。

银杏达莫注射液主要由银杏总黄酮和双嘧达莫构成。甲钴胺是一种内源性辅酶B12，对神经组织具有特殊的亲和力，能促进轴突运输功能和轴突再生，使链脲佐菌素诱导的DM大鼠坐骨神经轴突骨架蛋白的运输正常化。Mizukami等[27]研究发现DM大鼠神经组织活性降低，与膜蛋白PKCɑ表达减少、PKCβⅡ表达增加有关，而甲钴胺可纠正此种改变，同时还能明显抑制神经内膜8羟基脱氧鸟苷阳性细胞，减轻氧化应激诱导的损伤，从而发挥神经保护效应。另有报道称，DM大鼠坐骨神经胰岛素样生长因子-1(IGF-1)mRNA和肽含量进行性降低，周围神经功能障碍增加；而外源性甲钴胺可通过上调神经IGF-1基因表达延缓DPN发生，在血糖控制良好的前提下，尤其是在DM早期，可获得较好的神经保护作用。

本次系统评价共纳入19项研究，结果显示采用银杏达莫注射液联合甲钴胺治疗DPN在提高总有效率，改善正中神经MNCV、SNCV及腓总神经MNCV、SNCV方面均明显优于甲钴胺单药治疗，且二者联用未见严重不良反应。敏感性分析提示该Meta分析稳定性较好，可信度较高，漏斗图表明该Meta分析不存在明显的发表偏倚。

但是，本研究也存在局限性，所纳入的19项RCTs均为国内进行的单中心临床试验，各研究间样本量波动较大，最大者128例，最小者45例，研究质量有待于提高。其次，大多数研究未描述具体的随机序列生成方法，有些甚至是采用偏倚风险较高的半随机方法，如按照入院顺序随机分组。所有研究均未描述分配隐藏方案、盲法、样本量计算等，故存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚等可能。所纳入的RCTs由于干预措施中药物剂型、给药剂量、疗程等存在差异，导致神经传导速度Meta分析结果具有较高的异质性。

综上所述，该系统评价表明银杏达莫注射液联合甲钴胺治疗DPN，在改善神经传导速度方面优于甲钴胺单药治疗，且二者联用未见严重不良反应。该结论还有待于今后大样本、多中心、高质量的RCTs验证，而对于本次研究的结论仍需谨慎参考，临床上结合患者的个体情况合理用药。