桃红四物汤对全膝关节置换术后患者转化生长因子信号通路及骨愈合的影响

覃祚海，马成豪，王 浩，张英炎，欧阳桂林

(1.上海中医药大学，上海 201203；2.上海中医药大学附属光华医院，上海 200052)

全膝关节置换术是治疗中晚期膝关节炎的重要手段之一。研究显示，晚期膝关节骨性关节炎患者全膝关节置换术后症状改善率超过85%，越来越多的中晚期膝关节炎患者接受全膝关节置换术治疗[1-2]。关节炎属中医学“膝痹病”范畴，与气血亏虚，营卫不和，肝肾亏虚相关，加之劳损、外伤等外因导致发病，而全膝关节置换术作为新型手术方式，中医学中并无相关记载，但术后患者常见疼痛、肿胀等却与中医经络、经筋学说相关，属“痹证”“痉证”“痪证”范畴[3]。桃红四物汤为中医骨伤科常用方，具有化瘀利水、促进血运等功效，其对全膝关节置换术后患者的康复是否增益，目前尚不明确[4]。转化生长因子(Transforming growth factor-β,TGF-β)信号通路是影响骨细胞活性的重要通路[5]。本研究主要探讨桃红四物汤对全膝关节置换术后患者TGF-β信号通路及骨愈合的影响，分析在全膝关节置换术常规围术期处理基础上联合中医干预措施的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入2019年1月至2021年1月我院收治的120例行全膝关节置换术的患者为研究对象，按照随机数字表法分为两组，各60例。观察组：男32例，女28例；平均年龄(66.24±7.15)岁；平均体重指数(22.97±2.87)kg/m2；患病部位中左膝24例，右膝36例；原发病为骨关节炎21例，创伤性关节炎12例，类风湿关节炎27例。对照组：男33例，女27例；平均年龄(65.83±7.27)岁；平均体重指数(23.68±2.53)kg/m2；患病部位中左膝26例，右膝34例；原发病中骨关节炎25例，创伤性关节炎11例，类风湿关节炎24例。两组一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。本研究获我院医学伦理委员会批准。患者或其家属知情同意，并签署知情同意书。病例纳入标准：符合膝关节炎西医诊断标准[6]，且均行单侧全膝关节置换术；首次接受膝关节手术；所有患者手术麻醉方式及假体类型均相同；年龄≥18岁；术前6个月内未服用激素、影响骨代谢药物；患者依从性良好；符合中医痹病瘀血阻滞证诊断标准。痹病瘀血阻滞证的主症：关节刺痛固定不移，关节活动受限；次症：关节麻木、舌象紫暗，或有瘀斑，脉沉涩[7]。排除标准：合并其他部位骨折；合并脊柱或髋关节病变等影响膝关节功能的疾病；行膝关节翻修手术者；合并严重心脑血管疾病、凝血功能障碍、神经系统疾病或可引起继发性骨质疏松症的内分泌疾病；合并意识障碍或精神疾病。

1.2 治疗方法 所有患者均行单侧全膝关节置换术，手术均由同一组医师完成，术后均参照膝关节置换术围术期管理策略[8]予以相应处理。

1.2.1 对照组：术后患肢加压包扎，抬高患肢，冰敷，麻醉恢复后即可行足背伸跖屈功能锻炼；术后1 d股四头肌收缩训练；术后拔除引流管后放置盐袋至患膝上方，足跟下垫薄枕，持续10 min；同时进行主动屈曲患膝关节，2次/d；术后3 d使用助行器辅助行走；以上训练均持续至出院。术后6 h行常规抗凝治疗，预防性应用抗生素避免感染。

1.2.2 观察组：在对照组基础上加用桃红四物汤治疗。组方：桃仁、红花、当归、赤芍、川芎、陈皮各9 g，桑白皮、大腹皮、生姜皮各12 g，熟地、茯苓皮各15 g，赤小豆、蒲公英、薏苡仁各30 g。气虚重者加人参、黄芪各10 g，血虚加肉桂、吴茱萸各6 g，炮姜3 g，有热者加丹皮、黄芩各10 g，加水煎至400 ml，分早晚2次服用， 术后拔管后开始用药，1个月为1个疗程，连续治疗2个疗程。

1.3 观察指标 ①膝关节活动度、美国特种外科医院膝关节评分(Hospital for Special Surgery，HSS)：分别在治疗前后进行评价。膝关节活动度：患者取俯卧位，固定患肢，防止髋关节内收、外展、屈曲及旋转，将关节角度尺固定臂摆放于股骨纵轴，移动臂放置于腓骨小头与外踝连线上，中心为股骨外侧髁，一手扶持踝关节上方，完成足跟靠近臀部的运动。HSS评分：包含对疼痛、功能、活动范围、肌力、屈膝畸形、膝关节稳定性等方面的评分，总分为0～100分，得分越高提示膝关节功能越好[9]。②骨愈合指标：分别于治疗前及术后2个月采集患者外周静脉血4 ml，采用电化学发光法检测血清转化生长因子(Transforming growth factor-β,TGF-β)水平，采用放射免疫法检测骨保护素(Osteoprotegerin,OPG)水平，试剂盒购自上海信裕生物科技有限公司，采用酶联免疫吸附法检测全甲状腺旁腺素(Immunoreactive parathyroid hormone，iPTH)、血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)水平。③炎症因子：采用免疫比浊法测定白介素-6 (Interleukin-6，IL-6)、白介素-2(Interleukin-2，IL-2)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α,TNF-α)、D-二聚体(D-Dimer，D-D)水平。

2 结 果

2.1 两组患者治疗前后膝关节活动度、HSS评分比较 治疗后两组患者膝关节活动度、HSS评分均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表1。

表1 两组患者治疗前后膝关节活动度及HSS评分比较

2.2 两组患者治疗前后骨愈合指标比较 见表2。治疗后，两组TGF-β、OPG、VEGF水平均高于治疗前，iPTH水平低于治疗前，差异有统计学意义(均P<0.05)。治疗后，观察组TGF-β、OPG、VEGF水平高于对照组，iPTH水平低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)。

表2 两组患者治疗前后骨愈合指标比较

2.3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较 治疗后，两组IL-6、IL-2、TNF-α、D-D水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(均P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后炎症因子水平比较

3 讨 论

晚期膝骨关节炎患者经全膝关节置换术治疗可获得明显的症状改善，全膝关节置换术是目前临床认可的治疗膝骨关节炎的重要手段[10-13]。随着术后早期康复理念的提出，全膝关节置换术后患者的早期康复愈发得到临床重视[14-16]。中医学在治疗骨伤科疾病方面具有悠久历史，《素问·阴阳应像大论》提出“气伤痛，形伤肿”；《外科集验方》曰：“肾实则骨有生气”，肾藏五脏六腑之精，又能生髓充骨，有濡养滋润，助骨生长的作用[17-20]。

本研究结果显示，观察组膝关节活动度及HSS评分均显著高于对照组，提示桃红四物汤对术后膝关节功能恢复具有促进作用。桃红四物汤是中医骨科常用方剂，具有增加血运、促进血管生长等功效。全膝关节置换术后的肢体肿胀、关节不利等症状，中医认为是由瘀血、脉痹引起；术中骨碎筋断，致筋脉损伤，血溢凝结，瘀血阻脉，络脉不通，故脉络痹阻为本病的主要病机[21]。桃红四物汤最早出自《医宗金鉴》，是逐瘀通络、活血止痛的经典名方，方中桃仁、红花可疏肝活血、祛瘀止痛；熟地滋阴养血；当归补血和血；川芎活血行气；诸药合用，既可补血健骨，又能活血化瘀，通畅脉络，消肿理气，可显著提高膝关节功能。

本研究结果显示，观察组TGF-β、OPG、VEGF水平均明显高于对照组，iPTH及IL-6、IL-2、TNF-α、D-D水平显著低于对照组，表明桃红四物汤可促进骨愈合、减少炎症因子释放。金瑞等[22]研究指出，桃红四物汤对骨损伤疗效较好，可缩短骨折愈合时间，促进局部肿胀消退。骨愈合能力是影响患者术后康复周期的重要因素，TGF-β信号通路与骨折愈合速度及效果相关，可作为评估患者骨折愈合能力的有效指标[23]。OPG可抑制骨吸收，促进骨生长；VEGF可促进新生血管生成，诱导胶原蛋白表达；而iPTH表达增高会增强破骨细胞活性，影响骨愈合，IL-6、IL-2、TNF-α等炎症因子释放会引起手术创伤局部血流不畅，阻碍骨愈合[24]。李盼祥等[25]研究表明，桃红四物汤可提高坏死骨微粒刺激下的巨噬细胞TGF-β mRNA水平，降低TNF-α水平，影响巨噬细胞功能，是其促进坏死骨修复的作用机制之一。现代药理研究证实，桃红四物汤组方中红花中的红花黄色素能扩张周围血管、降低血压，促进血液循环[26]；当归具有补气活血，抗动脉硬化，抑菌，调节机体免疫功能等作用[27]；赤芍、川芎则具有抗炎、抗氧化等作用[28-29]。

综上所述，桃红四物汤应用于全膝关节置换术后患者，可有效调节TGF-β信号通路，降低炎症反应，从而促进骨愈合，改善膝关节功能。