养胃清热化瘀汤治疗慢性萎缩性胃炎及癌前病变临床研究

寇 媛，闻新丽，薛 峰

(陕西省中医医院脾胃病二科，陕西 西安 710003)

慢性萎缩性胃炎(Chronic atrophic gastritis,CAG)是一种胃黏膜固有胃腺的减少或消失，可由假幽门腺化生或肠化生或纤维化代替的慢性胃炎。世界卫生组织将CAG列为胃癌(Gastric cancer,GC)的癌前疾病，尤其伴有肠上皮化生(Intestinal metaplasia,IM)及不典型增生(Atypical hyperplasia,ATP)被列为胃癌前病变。CAG伴胃癌前病变在胃黏膜癌变中占有重要地位，是肠型GC发展中的重要前体病变[1]，而肠型GC的发病率高于弥漫性GC[2]。慢性炎症发展至胃癌并非一蹴而就，而是多个因素综合作用于多阶段的变异积累过程，即1998年Correa提出的发展模式，经过慢性胃炎、胃黏膜萎缩、IM、ATP等多个步骤最终发展至胃癌。其中IM以及ATP是CAG向GC发展的重要转折点，故应该尽早积极的治疗[3]。在陕西省2015年癌症统计分析中，GC在恶性肿瘤发病率、恶性肿瘤病死率方面均排第三位[4]。因此，治疗CAG是预防胃癌的重要手段[5]。众多临床报道及相关病理证实，中医药可使部分IM和ATP逆转或消失，从而使CAG的发展模式得以阻断，达到治疗CAG及预防胃癌前病变发展成为胃癌的目的。基于对CAG及癌前病变的认识，临床上应用养胃清热化瘀汤干预治疗胃热血瘀型慢性萎缩性胃炎及其癌前病变取得了一定效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取辨证属胃热血瘀证的CAG伴IM和(或)ATP患者共200例，随机分为治疗组和对照组。治疗组：103例，男54例，女49例；伴ATP者28例；平均年龄(54.36±7.16)岁。对照组：97例，男52例，女45例；伴ATP者26例；平均年龄(51.73±8.21)岁；两组一般资料比较，差异无统计学意义(均P>0.05)。患者及其家属对本研究内容知情并自愿参加本试验，签订知情同意书。西医诊断标准：参考《中国慢性胃炎共识意见》[6]制定诊断标准，并根据胃镜、胃黏膜组织病理学检查联合诊断。胃热血瘀证诊断标准：参考《慢性萎缩性胃炎中医诊疗共识意见》[7]制定诊断标准。病例纳入标准：年龄18～70岁；符合以上诊断标准。排除标准：胃黏膜组织病理学诊断为重度不典型增生者；怀疑或诊断恶性肿瘤者；长期服用非甾体抗炎药物者；有胃部手术史者；合并心、脑血管及其他系统等严重原发性疾病者；备孕、妊娠或哺乳期的妇女。

1.2 治疗方法

1.2.1 治疗组：予养胃清热化瘀汤，具体药物组成：丹参、百合各30 g，半枝莲、白花蛇舌草、延胡索、石斛各15 g，白术12 g，檀香、砂仁、生甘草各6 g，三七粉(冲服)3 g。1剂/d，按传统中药煎法水煎 2 次，共煎汁400 ml分早晚两次饭后服用。随症加减：胃偏寒者加桂枝、干姜各9 g；脾虚明显者加茯苓、党参各12 g；气滞者加木瓜、乌药各12 g，合欢皮15 g；消化不良、纳呆者加焦三仙各15 g；反酸、烧心者加浙贝母12 g、海螵蛸25 g、瓦楞子20 g。

1.2.2 对照组：予胃复春片(规格0.36 g，批号120423、130404、140903、151026、161125、160822、171001、170820)口服，1.44 g/次，3次/d。治疗3个月为1个疗程，两组均连续服用2个疗程，共6个月。

1.3 观察指标 病理学评价：分别从萎缩、IM、ATP 进行评价，萎缩、IM分为无、轻、中、重4个等级，ATP分为无、轻、中3个等级。萎缩：痊愈为组织病理学证实腺体萎缩转为正常或消失；显效为组织病理学证实腺体萎缩减轻2级；有效为组织病理学证实腺体萎缩减轻1级；无效为未能达到上述有效标准，甚或恶化者。IM：痊愈为组织病理学证实IM转为正常或消失；显效为组织病理学证实IM减轻2级；有效为组织病理学证实IM减轻1级；无效为未能达到上述有效标准，甚或恶化者。ATP：痊愈为组织病理学证实ATP转为正常或消失；有效为组织病理学证实ATP减轻1级；无效为未能达到上述有效标准，甚或恶化者。

1.4 疗效标准 胃热血瘀证：脘腹痞满，或胃痛、痛有定处，疲倦乏力，食少纳呆，口干口苦，小便短黄，恶心欲呕。以上症状从程度和频率两方面进行综合评价，按无、轻、中、重4级分别计0、1、2、3分。疗效指数=[(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分]×100%。临床痊愈为疗效指数≥95%；显效为70%≤疗效指数<95%；有效为30%≤疗效指数<70%；无效为疗效指数<30%，甚或加重。

1.5 统计学方法 应用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析，计数资料用[例(%)]表示，采用χ2检验，最小理论频数<5者，使用Fisher精确检验(双侧)。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组患者临床疗效比较 患者在治疗后进行疗效评价，治疗组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

2.2 两组患者病理表现比较 治疗后，治疗组萎缩、IM、ATP三种病理状态改善的总有效率均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者病理表现比较[例(%)]

3 讨 论

研究表明，中医药可改善胃黏膜萎缩，使部分IM和ATP减轻或消失，实现截断扭转，从而达到预防胃癌前病变进一步发展的目的。CAG根据临床症状可归属于中医“胃痞”“嘈杂”“胃痛”等范畴，本病病位在胃，与脾关系密切，并涉及肝。胃在生理上主通降，以降为顺。脾与胃以膜相连，同居中焦，互为表里，脾宜升则健，胃宜降则和，脾胃是机体对饮食进行消化、吸收并输布水谷精微的重要脏器。肝主疏泄，肝木不能生发或生发太过，均可横逆犯脾胃，造成脾胃功能失调。若因各种因素导致脾胃损伤，运化失司，则脾胃升降失司，胃气壅塞，故CAG基本病机为脾胃运化失调、胃失通降、胃气壅塞，在临床上常表现为本虚标实、虚实夹杂，脾胃虚弱是发生慢性萎缩性胃炎及其癌前病变的基础。CAG的发生、发展是漫长的由气及血，由功能性疾病发展到器质性损伤的变异积累过程。在慢性萎缩性胃炎病程进展中，瘀血贯穿着病程始终，它不仅是病理产物，也是致病因素，故在CAG的治疗过程中应重视活血化瘀通络药物的应用。诸邪著而不去，郁而不解，蕴积成热，热壅血瘀而成毒，损伤胃黏膜，从而发生胃黏膜萎缩，病变日久，病变程度不断加重，则发生IM和ATP等癌前病变。基于此，在临床上运用养胃清热化瘀汤干预治疗CAG伴癌前病变取得一定效果。

方中白术性味苦、甘，温，归脾经、胃经，功用健脾运脾、燥湿利水，现代药理学研究表明，从白术中分离出的挥发油、多糖和内酯类成分等具有诸多药理作用，如抗肿瘤、抗炎、胃肠调节功能和抗抑郁等[8]。砂仁辛温，功用化湿和胃、温脾止泻，其重在温脾和胃、行气通达，对于中焦之气凝聚不舒者效果甚佳。砂仁中的挥发油、皂苷、有机酸、无机成分和多糖，具有保护胃肠道黏膜、抗炎、抗菌、镇痛等药理作用，可抑制胃酸分泌和细菌增殖，降低胃蛋白酶活性，保护胃黏膜，调节胃肠运动，临床主要应用于功能性消化障碍、胃炎的治疗[9]。白术、砂仁两药相伍共同发挥健脾益气之功效。现代药理学研究表明，活血化瘀药可以改善胃黏膜微循环，加快血液流速，促进炎症吸收，同时对胃腺体化生等增生性病变有软化和促进吸收的作用，故本方中予丹参、三七、延胡索以活血散瘀止痛。从丹参提取的多糖SMP-W1体内外研究证实其可加强胃黏膜屏障，促进沿溃疡边缘的胃黏膜细胞增殖，可有效促进溃疡愈合和预防复发[10]。三七主要有效成分三七总皂苷可改善微循环，增加局部血流量，改善组织血流灌注等[11]。血之运行，有赖气之推动，故加延胡索、檀香行气止痛，气行则血行，使瘀滞得化。经现代药理学证实，清热解毒类中药具有调节免疫、抗肿瘤的功效，可调控多个细胞信号转导通路达到抗肿瘤的作用[12]。方中白花蛇舌草性寒味苦、淡，半枝莲性寒味酸，有解毒、清热、消瘀散结之功效，现代药理研究表明二者均具有抗菌、抗炎、抑制HP、调节免疫、抗肿瘤，具有抑制肿瘤细胞活力及其增殖、抑制肿瘤血管管腔形成的作用[13-14]。邪毒从热则损气伤阴，煎灼营血，故加用石斛清热滋阴益胃。

胃癌前病变的发生、发展根本原因在于各种原因所致胃黏膜损伤和修复过程失衡[15]。这一过程的发生涉及多基因、多步骤的改变，直接与原癌基因激活和抑癌基因功能丧失的积累有关。生物体内细胞在增殖、分化和凋亡的过程中，受到体内正性和负性两类调控信号的调节，正性信号促使细胞进入增殖周期，抑制分化；而负性信号则抑制细胞增殖，并促进其及时凋亡、成熟分化。肿瘤的发生起源于细胞增殖和分化调控失常，使细胞持续增殖，不能及时分化和凋亡。在胃癌前病变的发生发展与癌变的过程中，除需要原癌基因激活外，还需要抑癌基因的失活或缺失[16]。

陈四清等[17]研究发现，CAG状态下，长期炎症刺激活化原癌基因C-erb-1，从而过表达癌基因产物EGFR，后者与EGF结合后，使细胞的分裂与增殖异常，引起胃黏膜的IM、ATP，最终导致胃癌发生；应用黄芪建中汤治疗CAG大鼠模型21 d后，发现大鼠胃黏膜EGF和EGFR表达量明显减少。苏秀丽等[18]研究发现胃复春联合维A酸可上调抑癌基因Rb的表达、下调癌基因C-erb B-2的表达，促进胃癌前病变的逆转。郑波等[19]研究发现胃复春联合胶体果胶铋，可上调胃癌前病变中PTEN基因表达，维持细胞正常生长，从而修复胃黏膜，改善胃黏膜萎缩病变的生化指标，达到胃癌前病变的逆转效果。基于此，中医药治疗胃癌前病变的重要机制可能与调节原癌基因、抑癌基因相关。

综上所述，养胃清热化瘀汤治疗CAG临床疗效较好，可改善胃黏膜萎缩、肠上皮化生、不典型增生等病理表现。