三阴性乳腺癌的治疗进展

杨营营 徐笑天

【摘要】三阴性乳腺癌 （Triple negative breast cancer， TNBC）是指孕激素受体（Progesterone receptor， PR）、人表皮生长因子受体2 （Human epidermal growth factor receptor 2， HER-2）和雌激素受体 （Estrogen receptor， ER）三者的表达均为阴性，是乳腺癌的一种特殊亚型。TNBC具有很高的异质性，还具有恶性程度较高、更具侵袭性和复发率高等特点，故临床缺少有效治疗手段。现如今，TNBC是乳腺癌研究领域的难点和热点之一，本文就TNBC的病因和治疗的进展作一综述。

【关键词】三阴性乳腺癌;病因;治疗方法

在世界范围内，乳腺癌是女性最为常见的恶性肿瘤之一，其致死率很高，是当今公共卫生事业面临的重大问题。乳腺癌主要分为5个分子亚型，主要包括TNBC、HER2阳性、HER2阴性、Luminal A及Luminal B，而TNBC占乳腺癌的15%～20%。TNBC这一概念于2006年由Bryan等首次明确提出，与其他亚型相比，因为TNBC患者缺少PR、HER2和ER的表达，其针对性治疗较少，预后较差，是乳腺癌治疗中最为棘手的亚型。了解TNBC的治疗进展对乳腺癌领域的研究具有一定意义，本文对TNBC研究进展作如下综述。

1  TNBC的病因

引起乳腺癌的因素比较复杂，有研究认为其是环境因素与遗传因素共同作用的结果，也有研究认为其与体内雌激素的过度暴露相关，但国际上尚无明确定论。不同亚型的乳腺癌的致病因素存在较大差异，目前关于环境因素对其的影响较为明确。随着对TNBC研究的逐渐深入，发现其癌细胞多起源于 basal 细胞，BRCA-1基因是种很重要的肿瘤抑制基因，其异常表达会干扰细胞周期，对细胞的分裂、凋亡和细胞寿命均有影响，因此，BRCA-1基因突变会刺激癌症进展，而TNBC患者以BRCA-1基因突变多见。虽然乳腺癌中种系BRCA1/2的突变约占5%，但在 TNBC 患者中观察到BRCA-1基因突变率高达70%，BRCA-2约有23%。除此之外，遗传因素也可能是其诱发因素，而且TNBC患者也多见于绝经期女性和肥胖人群绝经期女性，饮酒增加三阴性乳腺癌的发生风险。

2  TNBC的治疗

2.1  手术治疗

手术治疗是癌症治疗中的常规手段，属于局部治疗。虽然TNBC具有高侵袭性的特点，但其手术治疗后加术后放疗的三阴性乳腺癌患者在复发率方面与其他亚型相比无明显差异。此外，高复发和高转移是TNBC患者的主要特点，但与其他乳腺癌亚型相比，其淋巴结转移率并不高出很多，所以不需要对TNBC患者进行过激的淋巴结清除术。目前而言，对TNBC患者的手术治疗手段和其他具有侵袭性的乳腺癌亚型大多相似。

2.2  辅助化疗

化疗是癌症患者进行局部治疗后的最主要的治疗手段，目的杀灭残存的肿瘤细胞，降低转移率和复发率。在TNBC患者的辅助治疗中，最传统的药物是蒽环类、紫杉类，虽然TNBC对两类药具有高敏感性，但大多晚期患者长期服用后很容易出现耐药性的问题，所以总体来说，其预后效果仍比较差。铂类药物作为最早的抗肿瘤药物，其在患者的治疗中也体现出优越性，研究表明， BRCA1突变的TNBC患者对于含铂类药物化疗的病理完全缓解率高于非TNBC患者。

2.3  新辅助化疗

新辅助化疗是在肿瘤手术治疗前应用的全身化疗，可以为后面的手术治疗创造更有益的条件，病情轻微者甚至可获得病理缓解。新辅助化疗的药物也是以蒽环类、紫杉类和铂类药物为主。研究表明，蒽环类药物和紫杉类药物不存在交叉耐药性，合用可以提高患者的病理完全缓解率。另外，Hu 等研究认为 gBRCA1/2 和胚系HRD突变是TNBC一线选择含铂方案的潜在的标志物。

2.4  内分泌治疗

乳腺癌的内分泌治疗属于靶向治疗的一种。但因为TNBC的ER、PR和HER-2的表达均为阴性，患者体内缺乏有效治疗靶点，因此传统的内分泌治療并没有达到预期的效果，寻找更为有效的内分泌治疗药物和有效的治疗靶点对增加疗效就尤为重要。目前，雌激素受体抑制剂和芳香化酶抑制剂是临床上常用的两类内分泌治疗药物，主要针对的是PR 和ER的表达均为阳性的病患，而此类药对TNBC患者并不敏感。AR、ER及PR都是类固醇核受体，此类受体参与信号通路组成并在调节基因表达起重要作用， AR在男性第二性器官、女性的子宫和乳腺上皮细胞等组织中均有表达，AR有可能作为研究治疗TNBC的新靶点。经研究发现，TNBC组织中的AR受体存在异常表达现象，还和TNBC的生物学行为、临床特征及生存预后情况相关。

2.5  靶向治疗

靶向治疗主要是把治疗药物或其他方法直接作用于病变部位，目的是为了提高治疗效果和尽量减少全身的不良反应。用于治疗TNBC的一种新型靶向药物ADP合同聚合酶（PARP）抑制剂可以使BRCA突变的乳腺癌细胞的双链断裂，导致癌细胞合成致死。临床上用于复发的高级别浆液型卵巢癌的第一个PARP抑制剂是奥拉帕尼。此外，维利帕尼是一种口服小分子PARP抑制剂，其联合卡铂应用于治疗TNBC患者的结果比标准紫杉醇序贯多柔比星联合环磷酰胺（T-AC）新辅助化疗方案的病理完全缓解率好，但在后续的Ⅱ期临床试验中与此结果相反。

促进肿瘤转移的重要因素之一是血管新生。血管内皮生长因子（VEGF）是细胞侵袭、迁移、血管通透性和血管形成的有效诱导剂。而TNBC细胞中的VEGF-A大多呈高表达，所以通常认为TNBC患者对坑血管生成药敏感。舒尼替尼和索拉非尼是VEGFR的络氨酸激酶抑制剂，但关于这两个药的研究均表明其在治疗TNBC的效果不明显，所以此类药对肿瘤的作用需要进一步探讨。

表皮生长因子受体（EGFR）是跨膜酪氨酸激酶受体，EGFR具有刺激运动、血管生成、细胞增殖和乳腺癌转移的能力，所以阻断EGFR信号通路靶向药物对治疗TNBC可能有光明前景。目前，此类药物大多为EGFR单克隆抗体，西妥昔单抗是研究得较为深入的药物，临床上主要与铂类药物联用对坑晚期TNBC，可以使患者的总体有效率从原来的 10% 提高到 20%。但是存在争议的是，其在临床研究的结果各不相同，所以目前没有大量投入临床研究中。

3  结语与展望

TNBC是一种特异性疾病，有复发率高，易转移和预后差特点，临床上的有效治疗手段少。目前，相对于乳腺癌的其他分子亚型而言，TNBC患者的治愈率更低，是其中最难治疗的类型之一。手术治疗，辅助化疗、新辅助化疗、内分泌治疗和靶向治疗均为治疗乳腺癌的主要手段。化疗仍是治疗TNBC的最佳选择，但是随着研究的不断深入，各种新药、新途径和治疗手段的出现，相信未来一定能攻克TNBC这一难题。越来越多的研究发现，转移是TNBC后期的主要临床特征，其比较容易出现肝转移和肺转移，这也许是TNBC预后较差的重要原因。研究具有抗转移作用的药物制剂对治疗TNBC患者有很大的潜在价值，抗转移药物制剂也许会成为治疗TNBC的突破点。

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