局部枸橼酸抗凝在肝衰竭患者连续性静脉-静脉血液滤过治疗中的应用*

章 颖，明 芳，薛 红

（南通市第三人民医院重症感染科，江苏 226006）

肝衰竭是临床较常见的严重肝病症候群,以凝血障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等为主要临床表现,病情进展迅速,预后差,病死率高[1]。近年来血液滤过技术在肝衰竭中广泛应用,肾脏替代治疗技术日趋成熟,其中以连续性静脉—静脉血液滤过治疗(continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)为代表[2]。CVVH常需要抗凝处理,以保持循环管路通畅。肝素虽然抗凝效果好,但会增加出血风险,导致肝素相关性血小板减少。局部枸橼酸抗凝具有抗凝作用良好,出血并发症较少,改善滤过膜生物相容性等优势,近年来在血液滤过治疗中得到广泛应用[3]。枸橼酸主要在肝脏、肾脏、肌肉中代谢[4],肝功能损伤时枸橼酸代谢减慢而在体内蓄积,引起低钙血症及酸中毒。但有文献报道,枸橼酸抗凝可安全有效地用于合并肝功能损伤的血液净化患者[5-6]。本文回顾性分析2016年1月—2019年9月我院采用局部枸橼酸抗凝进行连续性静脉—静脉血液滤过治疗的41例肝衰竭患者临床资料,探讨局部枸橼酸抗凝技术的安全性和可行性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 肝衰竭患者41例,男性30例,女性11例,年龄37～79岁;入院时白蛋白27.3±3.9 g/L,总胆红素255.5±1.9μmol/L,INR 2.69±0.99,PT 24.58±9.29 s,肌酐304.5±2.99μmol/L,MELD评分33.45±10.76分;血pH 7.43±0.06,PO291.6±11.4 mmHg,乳酸3.2±2.0 mmol/L;合并肾功能不全29例,上消化道出血18例,脓毒症休克21例,肝性脑病17例。所有患者符合2012年中华医学会感染病学分会及肝病学分会《肝衰竭诊治指南》中的诊断标准[1]。总计行CVVH治疗109例次。

1.2 治疗方法 在内科综合治疗基础上,以股静脉单针双腔导管留置建立血管通路,采用连续性静脉-静脉血液滤过模式,Prismaflex血滤机,Flex-M100滤器一次性使用。用3 000 mL生理盐水及肝素12 500 U预充管路。置换液配方：生理盐水3 000 mL,注射用水900 mL,5%葡萄糖液100 mL,5%碳酸氢钠125～250 mL,10%氯化钾10～17 mL,25%硫酸镁3 mL;碳酸氢钠及氯化钾用量根据血气分析及血钾结果调节。血流量150～180 mL/min,置换液速度2 000 mL/h,前稀释1 500 mL/h,后稀释500 mL/h,超滤速度0～300 mL/h,持续8～12 h。血滤开始时4%枸橼酸钠抗凝剂从动脉端输入,速度为60～160 mL/h,即8.16～21.77 mmol/h;同时静脉端输注10%葡萄糖酸钙,速度为10～30 mL/h。根据体内外血钙浓度调整枸橼酸钠和葡萄糖酸钙输注速度,见表1。

表1 枸橼酸钠和葡萄糖酸钙输注速度调节

1.3 观察指标(1)观察滤器、静脉壶等部位凝血情况。(2)血液酸碱状态、血钙及枸橼酸蓄积情况：CVVH治疗开始至次日晨每4 h进行滤器后(静脉端)及滤器前(动脉端)血气分析酸碱度、离子钙浓度和总钙浓度检测。以总钙/离子钙比值≥2.5时判定发生枸橼酸蓄积[7-8]。(3)治疗前后凝血功能及血小板变化：CVVH治疗前后检测血小板(PLT)计数、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)。(4)CVVH并发症发生：穿刺点渗血、皮下出血及其他部位出血等并发症。

1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析。计量资料以±s表示,组间比较采用t检验;计数资料以频数和率表示,组间比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 滤器和静脉壶凝血情况41例患者共行109例次局部枸橼酸抗凝血液滤过治疗,其中108例次顺利完成治疗,未发现明显滤器凝血和跨膜压明显上升。仅有1例次于治疗6 h时出现回输压力极端正值,股静脉堵塞,血滤管静脉壶内有血凝块,予以终止治疗,拔除股静脉导管,发现股静脉头端血栓形成。

2.2 血液酸碱状态变化、血钙变化与枸橼酸蓄积情况CVVH治疗前后患者血液酸碱度无明显变化。随着治疗时间延长总钙水平明显上升,治疗4 h、8 h、12 h时总钙水平高于治疗前水平,差异均有统计学意义(P＜0.05),次日晨总钙水平回落,虽然仍高于治疗前及治疗4 h,但低于治疗8 h、12 h时水平,差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗4 h、8 h时离子钙浓度下降,低于治疗前,差异均有统计学意义(P＜0.05),加快葡萄糖酸钙输注速度后,治疗12 h、次日晨离子钙水平基本恢复。治疗过程中总钙/离子钙比值逐渐升高,治疗4 h、8 h、12 h时高于治疗前,差异均有统计学意义(P＜0.05),次日晨总钙/离子钙下降,仍高于治疗前,但低于治疗4 h、8 h、12 h时,差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗8 h、12 h时枸橼酸蓄积发生率分别为93.5%和95.3%,高于治疗4 h时的4.8%,差异均有统计学意义(P＜0.05),次日晨仅1例次枸橼酸蓄积。见表2。出现总钙/离子钙≥2.5治疗后4 h 5例次;治疗后8 h 101例次;治疗后12 h 103例次;次日晨1例次。出现总钙/离子钙＜2.5 CVVH治疗前108例次;治疗后4 h 103例次;治疗后8 h 7例次;治疗后12 h 5例次;次日晨107例次。

表2 CVVH治疗期间血酸碱度及血钙变化

2.3 凝血功能、血小板变化及并发症发生情况 治疗前后PLT、PT、APTT无明显变化,治疗期间及治疗后无新发出血,原有出血没有加重,也未出现明显低钙症状。见表3。

表3 CVVH治疗前后凝血功能及血小板变化

3 讨 论

目前认为肝衰竭主要发病机制包括各种因素对肝细胞直接损伤和通过细胞因子或内毒素介导的免疫损伤。肝衰竭患者体内大量中小分子毒素、炎症介质聚积,不利于肝细胞再生,血液净化技术可改善肝衰竭患者肝功能及预后[9]。血液净化包括血浆置换、双重血浆分子吸附系统技术(DP-MAS)、CVVH等方式,本文病例因存在严重感染、肾功能不全、肝性脑病、上消化道出血等并发症,选择CVVH进行血液净化。CVVH可用于治疗急性肾损伤、内环境紊乱、液体过负荷、肝性脑病、严重SIRS反应,对中小分子溶质清除率高,常用于肝衰竭治疗。CVVH治疗常需要抗凝处理,以保持循环管路通畅。肝衰竭患者凝血酶原时间延长,血小板偏低,且常合并消化道出血,选择肝素抗凝的出血风险大甚至禁忌,而无肝素抗凝易出现滤器凝血,跨膜压上升,导致治疗中断。肝衰竭血液净化治疗可尝试枸橼酸局部抗凝,治疗期间需严密监测血气分析、电解质等指标。有文献报道肾脏替代治疗模式(RRT)与连续性肾脏替代治疗模式(CRRT)相比,对患者预后无明显不同影响[10]。本文CVVH使用局部枸橼酸抗凝,为减少风险,治疗时间设定为8～12 h。

钙离子是内源性、外源性凝血级联反应的重要辅助因子,枸橼酸在血液滤过中的抗凝作用是通过螯合体外循环中钙离子,降低钙离子浓度(控制在0.2～0.4 mmol/L),从而阻断凝血过程;通过补充葡萄糖酸钙,维持体内血清钙离子浓度1.0～1.2 mmol/L,从而恢复体内循环凝血功能[11-14]。枸橼酸抗凝需严密监测体内外离子钙浓度,及时调整血流量、枸橼酸输注速度及葡萄糖酸钙补充速度。体外抗凝过程中产生的枸橼酸钙螯合物20%～50%被CVVH滤器清除,其余部分进入体内,在肝脏、骨骼肌、肾脏等部位线粒体中通过三羧酸循环转变为碳酸氢根,释放螯合的钙离子[15]。肝功能衰竭时影响枸橼酸代谢,导致体内枸橼酸蓄积,引起低钙血症及酸中毒[16],以总钙/离子钙比值≥2.5时判定为枸橼酸蓄积[7-8]。本研究发现,CVVH治疗期间总钙、总钙/离子钙比值逐渐升高,至次日晨明显下降;CVVH治疗4 h时无明显枸橼酸蓄积,8 h、12 h时枸橼酸蓄积发生率分别为93.5%、95.3%,至次日晨仅出现1例枸橼酸蓄积。本研究枸橼酸输注速度8.16～21.77 mmol/h,大多控制在16.33～19.05 mmol/h,低于文献报道的枸橼酸输注速度18.6～24.0 mmol/h[17],这与本研究CVVH治疗后次日晨枸橼酸蓄积很少见有关。有文献报道枸橼酸体内积累不是由肝功能状态所致,而是因为枸橼酸代谢三羧酸循环是需氧过程,细胞低氧状态导致枸橼酸代谢受损,因此认为枸橼酸蓄积是细胞呼吸功能衰竭导致[18],低氧血症、低血压、组织灌注不足等易导致枸橼酸蓄积。本文有1例次于CVVH治疗后次日晨发生枸橼酸蓄积,可能与患者合并感染性休克、低氧血症,氧分压63 mmHg,乳酸8.2 mmol/L有关。有文献报道当乳酸＞3.4 mmol/L时,不宜枸橼酸抗凝,枸橼酸抗凝需低氧血症、低血压纠正后进行[19]。

本研究有1例次于CVVH治疗6 h时出现回输压力极端正值,股静脉堵塞,同时血滤管静脉壶内有血凝块,予终止治疗,拔除股静脉导管发现股静脉头端血栓形成,考虑与患者严重感染、体内血液高凝状态有关。如果患者合并严重感染,高凝状态时可尝试肝素联合枸橼酸抗凝。

本研究CVVH治疗4 h、8 h时体内离子钙浓度下降,加快葡萄糖酸钙输注速度后,治疗12 h、次日晨离子钙水平基本恢复,患者未出现明显低钙症状,无新发出血,原有出血未恶化,治疗前后PLT、PT、APTT无明显变化,提示枸橼酸局部抗凝引起出血的风险较小[14]。

综上所述,枸橼酸抗凝可有效维持体外循环,无出血事件发生,血液酸碱度无明显变化,枸橼酸蓄积和低钙血症为一过性,次日晨己基本纠正,提示肝衰竭不是枸橼酸局部抗凝的绝对禁忌证,低氧血症、低血压、组织灌注不足等易导致枸橼酸蓄积,可在密切监测患者生命体征、血气分析、血生化,保障患者安全的前提下谨慎开展。