小儿癫痫丙戊酸钠血药浓度影响因素分析

任淑红， 董 畅， 张小龙， 张毓娟， 张晓燕， 靳迤逶, 张 瑜

保定市儿童医院 神经内科，河北 保定 071050

癫痫是儿科常见中枢神经系统疾病，多见于幼儿且呈慢性反复发作改变[1]，患儿往往需长期应用抗癫痫类药物以控制病情进展或预防发作[2]。丙戊酸钠(valproic acid，VPA)是目前临床常用的广谱抗癫痫类药物，被用于全面强直阵挛发作、强直/失张力发作及失神发作的一线治疗[3]。有研究显示，VPA血药浓度受肝药酶代谢影响较大，且蛋白结合率高，可见明显药物相互作用[4]，但对于影响VPA血药浓度的可能指标尚无明确定论。本研究旨在探讨小儿癫痫VPA血药浓度的独立影响因素。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析自2017年1月至2020年6月保定市儿童医院收治的109例癫痫患儿的临床资料。纳入标准：符合良性癫痫诊断标准[5]；年龄3个月至16岁；接受VPA单药治疗；VPA血药浓度测定时同一剂量至少连续应用≥7 d。排除标准：合并严重全身性疾病；长期联合抗癫痫类药物以外的其他药物治疗；不愿配合检查和治疗；因严重药物不良反应停药。研究设计符合《赫尔辛基宣言》要求。

1.2 研究方法 记录患儿性别、年龄、VPA日剂型、VPA剂型、生化检查指标、VPA血药浓度等。VPA血药浓度检测方法：抽取患儿清晨用药前静脉血，采用SIEMENS Viva-E分析仪完成血药浓度检测，方法选择放大酶免疫测定法，检测前保证同一剂量至少连续应用≥7 d，即5个半衰期并达到最佳剂量以后。

2 结果

2.1 小儿癫痫VPA血药浓度影响因素单因素分析 VPA日剂量、VPA剂型、白蛋白水平与小儿癫痫VPA血药浓度有关(P<0.05)。见表1。

表1 小儿癫痫VPA血药浓度影响因素单因素分析

2.2 小儿癫痫VPA血药浓度影响因素多因素分析 VPA日剂量、VPA剂型、白蛋白水平是小儿癫痫VPA血药浓度的独立影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 小儿癫痫VPA血药浓度影响因素多因素分析

3 讨论

抗癫痫类药物是癫痫患儿的首选治疗方案，药物治疗可最大限度抑制癫痫发作，减轻不良反应，改善生活质量[6]。婴幼儿神经系统尚未完全发育成熟，对于中枢神经系统类药物的敏感性强于成人[7]。有研究报道，VPA易诱发婴幼儿智力发育迟缓或记忆障碍[8]。VPA的有效治疗血药浓度范围在50～100 μg/ml，浓度范围较窄，且存在较大的个体差异，如控制不合理，会出现多种不良反应，影响治疗效果和患儿依从性。因此，准确监测VPA血药浓度并及时调整用药剂量对于改善临床治疗效果和减轻不良反应具有重要价值[9]。

本研究结果显示：VPA日剂量是小儿癫痫VPA血药浓度的独立影响因素(P<0.05)，且随着VPA日剂量增加，小儿癫痫VPA血药浓度升高。既往研究报道，VPA剂量与患儿血药浓度关系存在较大个体差异，这可能与血药浓度变化受用药依从性、疾病状态、遗传因素及联合用药等复杂因素影响有关[10]。本研究结果还显示：VPA剂型是小儿癫痫VPA血药浓度的独立影响因素(P<0.05)，其中，缓释片剂平均VPA血药浓度高于普通片剂、溶液剂，与既往研究结果相符[11]。白蛋白水平也是小儿癫痫VPA血药浓度的独立影响因素(P<0.05)，白蛋白水平越低，VPA血药浓度越高，其可能原因为VPA与血浆蛋白存在较高结合率，VPA吸收入血后可立即结合白蛋白，保证游离VPA血药浓度处于稳定水平，不会出现一过性升高现象，而在白蛋白水平下降时，上述平衡状态被打破，游离VPA水平随之升高，进而导致总血药浓度增加[12]。本研究中，联合拉莫三嗪未影响小儿癫痫VPA血药浓度(P>0.05)。但有学者认为，VPA可能会导致拉莫三嗪血药浓度升高[13]，因此，笔者建议在拉莫三嗪联合VPA的治疗过程中，应加强对拉莫三嗪血药浓度的监测，以避免拉莫三嗪相关严重不良反应发生。联合左乙拉西坦也未影响小儿癫痫VPA血药浓度(P>0.05)，与既往文献报道相符[14]。而有研究提示，左乙拉西坦联合VPA可增加血氨浓度，甚至引起氨性脑病[15]，因此，笔者建议患儿在接受该方案治疗时，如出现嗜睡、昏迷等中枢不良反应，应加强监测血氨浓度，必要时停用VPA。

本研究存在一定局限：(1)属于单中心回顾性研究，纳入样本量相对较少，无法完全排除混杂因素影响；(2)因资料完整性限制，未纳入用药依从性、疾病状态、遗传因素及联合用药等因素，所得结论有待后续研究进一步确证。

综上所述，小儿癫痫VPA血药浓度与VPA日剂量、VPA剂型、白蛋白水平密切相关。