布洛芬治疗时机对早产儿动脉导管未闭疗效及氨基末端脑钠肽前体影响

林明静， 冯 琼， 明 静， 卢维城， 罗 薇， 蔡 冬， 冯文婷， 周丽霞

海南省人民医院(海南医学院附属海南医院) 新生儿科，海南 海口 570311

动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)是新生儿出生后72 h动脉导管仍持续开放的病理状态，是早产儿的常见并发症。有研究报道，早产儿动脉导管关闭延迟对其呼吸循环系统及远期存活率有重要影响，因此，对其积极干预非常重要。布洛芬是一种环氧化酶抑制剂，是治疗PDA的常用药物，对肾、脑部的灌注影响较轻[1]。但有研究发现，PDA在出生后7 d内有一定的自发性关闭率，过早的药物干预会增加其不良反应[2]。因此，临床对早产儿PDA的治疗持谨慎态度，但有关于治疗时机的选择出现争议。本研究旨在探讨PDA患儿不同时间点口服布洛芬的疗效及对氨基末端脑钠肽前体(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-pro BNP)的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取自2018年6月至2020年6月海南省人民医院收治的69例PDA患儿为研究对象。根据治疗时机将患儿分为早期组(n=38)和延迟组(n=31)。纳入标准：出生后72 h经心脏超声检测确诊为PDA；出生体质量<2 kg。排除标准：伴严重脏器疾病；伴凝血功能障碍；对药物过敏。两组患儿的一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。本研究经医院伦理委员会批准。患儿家属均签署知情同意书。

表1 两组患儿一般资料比较

1.2 治疗方法 两组患儿的基础治疗包括：补充液体量、控制感染、吸氧等。在此基础上，早期组于确诊后立即口饲布洛芬(布洛芬混悬液，江苏恒瑞医药，国药准字H19980017)10 mg/kg，之后于24、48 h后再次口饲5 mg/kg。延迟组患儿于出生后7 d再行心脏超声检查，确诊仍存在PDA则予布洛芬治疗，方法同早期组；若自发性关闭，则无需用药。

1.3 观察指标 (1)比较两组患儿出生后7、14 d的PDA关闭率。(2)分别于确诊时、出生后14 d采集患儿静脉血2 ml，加肝素抗凝后离心处理，取上层血清，采用酶联免疫荧光法测定血浆NT-pro BNP、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)水平。(3)记录患儿治疗期间少尿[尿量低于1 ml/(kg·h)]、黄疸、坏死性小肠结肠炎等不良反应的发生情况。

2 结果

2.1 两组患儿PDA关闭率比较 早期组患儿出生7 d后的PDA关闭率高于延迟组，差异有统计学意义(P<0.05)。两组患儿出生14 d后的PDA关闭率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患儿的PDA关闭率比较/例(百分率/%)

2.2 两组患儿生化指标比较 确诊时，两组患儿的血清BUN、Cr、NT-pro BNP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。出生后14 d，两组患儿的血清BUN、Cr均高于确诊时，NT-pro BNP低于确诊时，差异有统计学意义(P<0.05)；但两组间的BUN、Cr、NT-pro BNP比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组生化指标比较

2.3 两组患儿不良反应发生率比较 早期组发生少尿3例、黄疸2例，总不良反应发生率为13.16%(5/38)。延迟组发生少尿4例、黄疸2例、坏死性小肠结肠炎1例，总不良反应发生率为22.58%(7/31)。两组患儿不良反应总发生率比较，差异无统计学意义(χ2=1.055，P>0.05)。

3 讨论

动脉导管是胎儿时期重要的血液循环通路，连接着主动脉与肺动脉，血液经肺动脉流入降主动脉，通过胎盘实现与母体的物质交换。由于肺通气、肺循环阻力等诸多因素的影响，多数新生儿在出生72 h后动脉导管呈持续开放状态，医学上考虑为PDA。有研究报道，PDA的发生率与胎龄、出生体质量呈负相关，胎龄越小、出生体质量越轻，PDA的发生风险越高[3]。杨玉兰等[4]研究报道，胎龄<30周、出生体质量<1 kg早产儿的PDA发生率高达70%。周可[5]研究发现，PDA患儿有自发性关闭的可能性，但采取药物治疗始终会产生一定的不良反应，使得PDA的治疗时机出现争议。

本研究结果显示，早期组患儿出生后7 d的PDA关闭率为86.84%，高于延迟组的58.06%(P<0.05)；两组患儿出生后14 d的PDA关闭率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；这一结果说明延迟组有58.06%的患儿自发性关闭，仍未关闭的患儿再行布洛芬治疗仍可取得满意效果，使两组出生后14 d的PDA关闭率达到相当水平。布洛芬作为一种前列腺合成酶抑制药物，可降低前列腺素水平，增强导管平滑肌细胞的收缩，通过降低主动脉、肺动脉之间的压力差，实现动脉导管快速关闭。有研究报道，布洛芬在血液中的半衰期约为24 h，因此，给药间隔24 h较为适宜，可促进药物对动脉导管的作用，从而有效促进动脉导管关闭[6-7]。布洛芬的常见不良发应包括肾损害、少尿、坏死性小肠结肠炎等，严重时会出现脑出血、弥漫性血管内凝血、死亡等[8-9]。本研究结果发现，两组患儿的不良反应发生率相当，且以少尿、黄疸、坏死性小肠结肠炎为主，未见脑出血、死亡等严重不良反应，这提示，布洛芬治疗PDA患儿的疗效确切，且不同治疗时机的安全性均较高。

本研究结果还显示，两组PDA患儿出生后14 d的血清Cr、BUN均高于确诊时，但两组患儿出生后14 d的血清Cr、BUN比较，差异无统计学意义(P>0.05)，提示布洛芬治疗PDA患儿后肾功能会受到一定影响，但治疗时机对肾功能的影响无明显差异。两组PDA患儿出生后14 d的血清NT-pro BNP低于确诊时，但两组间比较，差异无统计学意义(P>0.05)。BNP通过心室受到压力时分泌利尿肽原后分解形成，心肌细胞受到刺激后促进脑钠肽前体合成，在蛋白酶水解作用下分裂成BNP与NT-pro BNP，因此，NT-pro BNP可反映心功能变化[10]。有研究报道，NT-pro BNP的半衰期较长，约为2 h，具有体外稳定性强、不受运动影响、敏感性与特异性均较高等诸多优势，是预测PDA的重要指标之一，因此，动态监测PDA早产儿的NT-pro BNP水平对PDA疗效评估具有重要意义[11-12]。NT-pro BNP作为一项筛选指标，可有效减少不必要的药物治疗，为PDA筛选出可预防性用药的患儿[13]；若药物治疗后NT-pro BNP水平无明显降低，考虑药物治疗无效，可及时更改治疗方案，而不是继续增加药物剂量进行治疗[14-15]。

综上所述，延迟口服布洛芬的治疗效果与早期口服效果相当，因此，建议PDA患儿确诊后可延迟至出生后7 d根据实际情况进行治疗，以避免对部分能够自发性关闭的患儿进行药物治疗。