布托啡诺联合不同剂量右美托咪定对行经腹膜外入路单孔腹腔镜前列腺癌根治术前列腺癌患者影响

顾美蓉， 钱怡玲， 徐晶晶， 王依慰， 张正正， 苗 帅， 周文婷

南京医科大学附属无锡市人民医院 麻醉科，江苏 无锡 214000

前列腺癌是发生于前列腺上皮组织的恶性肿瘤，与饮食、遗传及年龄等相关，早期无明显症状，仅为前列腺异常改变，特异性较低[1-2]。前列腺癌根治术是最常用的治愈性方法之一，可将前列腺和肿瘤完整切除，从根源控制肿瘤进展，其中，经腹膜外入路单孔腹腔镜前列腺癌根治术(extraperitoneal laparoscopic radical prostatectomy，ELRP)因具有视野清晰、创伤小及出血量低等特点，已成为前列腺癌治疗的主要术式[3]。与传统开放手术相比，腹腔镜术可明显降低患者疼痛程度，但疼痛仍然存在，影响术后恢复[4]。有研究表明，术后精准镇痛不仅可有效缓解患者疼痛程度，而且还可有效降低因过度镇痛诱发的认知功能障碍发生风险[5-6]，但目前尚无统一用药方案。布托啡诺是阿片类受体激动剂，小剂量可强效镇痛，药物成瘾性和呼吸抑制等不良事件发生率低，但大剂量布托啡诺易造成患者嗜睡、头晕、恶心，甚至成瘾性等[7]。王永昌等[8]证实，阿片类药物联合右美托咪定不仅可增强镇痛作用，还可减小阿片类药物剂量，降低不良反应发生率，但右美托咪定剂量临床尚无定论。本研究旨在探讨布托啡诺联合不同剂量右美托咪定对行ELRP的前列腺癌患者的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取无锡市人民医院自2017年1月至2020年12月收治的85例行ELRP的前列腺癌患者为研究对象。纳入标准：术前CT和磁共振等影像学诊断为前列腺癌，且经病理组织确诊；年龄50～85岁；符合ELRP手术指征；临床资料完整。排除标准：合并凝血功能障碍、出血性疾病或自身免疫疾病；合并肝、肾、心等重要脏器功能衰竭。将患者随机分入A组(n=28)、B组(n=28)及C组(n=29)。A组平均年龄(65.23±6.01)岁；美国麻醉医师协会(American Society of Anesthesiologists，ASA)分级Ⅰ级16例，Ⅱ级12例；TNM分期Ⅰ期19例，Ⅱ期9例。B组平均年龄(68.34±5.98)岁；ASA分级Ⅰ级14例，Ⅱ级14例；TNM分期Ⅰ期13例，Ⅱ期15例。C组平均年龄(66.89±5.55)岁；ASA分级Ⅰ级13例，Ⅱ级16例；TNM分期Ⅰ期14例，Ⅱ期15例。3组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者及其家属均签署知情同意书。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法

手术由同一团队操作，术前准确评估手术指征，入室后开放静脉通路，监测心电图、氧饱和度及心率等常规参数，所有患者麻醉诱导前静脉泵注右美托咪定(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20090248，批号16110101、180101、190801)，速率为0.8 μg/(kg·h)，泵注10 min。

1.2.1 麻醉诱导 依次注射依托咪酯乳状注射液(江苏恩华药业股份有限公司，国药准字H20020511，批号20160301、20170601、20180301、20190701)0.20 mg/kg、咪达唑仑(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20067040，批号161106、190304、200101)0.03 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H20054171，批号161101、180601、191001)0.50 μg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20060869，批号161201、180101、191002)0.15 mg/kg，患者气管插管后采用机械通气，并在术中维持呼气末二氧化碳范围在35～40 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，脑电双频指数在45～55。

1.2.2 维持麻醉 吸入七氟烷(山东新时代制药有限公司，国药准字H20080681，批号20161203、20180306、20191001)、静脉持续泵注丙泊酚(广东嘉博制药有限公司，国药准字H20143369，批号20170103F、20181106F、20200401F)和瑞芬太尼(宜昌人福药业有限责任公司，国药准字H200301972，批号161203、181003、200101)。

1.2.3 手术方法 术前精准找到膀胱内尿管气囊、脐内侧韧带、正中韧带及输精管等，从腹膜外入路，在腹腔镜辅助下，分离膀胱前壁和两侧，缝扎阴茎背血管，游离精囊，切开膀胱颈，切除前列腺和周边肿瘤组织后，吻合膀胱尿道，吸线法缝合，缝合时需注意导尿管。手术结束前30 min停止吸入七氟烷，缝合切口前用0.75%罗哌卡因浸润手术切口，停止维持用麻醉药物，送患者至复苏室。

1.2.4 术后镇痛 手术结束后连接镇痛泵，输液速率为3 ml/h，自控给药剂量为1 ml/次，锁定时间为15 min。镇痛配方：A组0.1 mg/kg酒石酸布托啡诺注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20020454，批号170103、181201、191002)，最大剂量≤10 mg，生理盐水稀释至150 ml；B组0.1 mg/kg酒石酸布托啡诺注射液+2.0 μg/kg右美托咪定，最大剂量≤300 μg，生理盐水稀释至150 ml；C组0.1 mg/kg酒石酸布托啡诺注射液+4.0 μg/kg右美托咪定，最大剂量≤300 μg，生理盐水稀释至150 ml。

1.3 观察指标 比较3组的围术期指标(包括手术时间、麻醉时间、苏醒时间、拔管时间、复苏室停留时间及术中出血量)，术后1、12、24、48 h的视觉模拟评分法(visual analogue scale，VAS)评分[6]，术前和术后1、3 d的简易智力状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)评分[9]和白细胞介素(interleukin，IL)-6、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)水平，以及并发症发生率。VAS评分越高，疼痛程度越严重；MMSE包括语言理解力、定向、记忆、计算、注意力等5个维度，总分30分，评分越低，认知功能越差。

2 结果

2.1 3组围术期指标比较 3组手术时间、麻醉时间、苏醒时间、拔管时间、复苏室停留时间及术中出血量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组围术期指标比较

2.2 3组术后各时间点VAS评分比较 3组术后1 h VAS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。B组和C组术后12、24、48 h VAS评分均低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。3组术后12、24、48 h VAS评分由高至低排序分别为术后24 h>术后12 h>术后48 h，各时间点VAS评分两两比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 3组术后各时间点VAS评分比较评分/分)

2.3 3组术前和术后各时间点MMSE评分比较 3组术前MMSE评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)。B组和C组术后1、3 d MMSE评分均高于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。3组术后3 d MMSE评分均低于术后1 d，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 3组术前和术后各时间点MMSE评分比较评分/分)

2.4 3组术前和术后各时间点IL-6和TNF-α水平比较 3组术前IL-6和TNF-α水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。B组和C组术后1、3 d IL-6和TNF-α水平均低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。3组术后3 d IL-6和TNF-α水平均低于术后1 d，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 3组术前和术后各时间点IL-6和TNF-α水平比较

2.5 3组并发症发生率比较 3组呼吸抑制发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。A组和B组皮肤瘙痒、恶心呕吐、口干、心动过缓、低血压发生率均低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表5。

表5 3组并发症发生率比较/例(百分率/%)

3 讨论

ELRP不仅能够有效控制和根治前列腺癌，延长患者生存期，还可最大限度降低手术创伤和出血量，促进患者恢复正常生活[9]。有研究表明，腹腔镜术已逐渐取代传统开腹手术，但术后仍存在疼痛症状，增加患者痛苦，降低治疗积极性，甚至会提高并发症发生风险，严重影响预后[10]。镇痛效果差，无法满足临床需求，而过度镇痛则会诱发认知功能障碍和炎症疾病，因此，术后安全强效镇痛已成为临床研究重点。

布托啡诺是阿片类受体，主要作用于中枢神经系统而发挥抑制呼吸、镇静止痛等药理作用，小剂量时安全性高，镇痛效果强，但剂量增加会出现头晕、嗜睡等并发症。布托啡诺可通过影响核因子κB减轻脓毒症大鼠脑损伤后的炎症反应，且对患者的术后认知功能具有一定的保护作用[11]。右美托咪定是α2受体激动剂，镇痛效果较为复杂，主要体现在两方面：一方面拮抗蓝斑核，激活脊髓背角神经元突触前α2受体，促进G蛋白偶联，抑制疼痛信号传播；另一方面，兴奋蓝斑核，刺激延髓-脊髓去甲肾上腺素通路。多项研究发现，右美托咪定可抑制中枢神经产生谷氨酸和电压门控钙通道，降低兴奋性神经递质释放；还可与星形胶质α2受体结合，刺激生成神经营养因子，保护神经；同时，能够激活胆碱能神经信号通路，减少炎症因子释放，进而发挥改善患者认知功能、减轻疼痛等作用[12-13]。布托啡诺联合右美托咪定可在降低阿片类药物剂量和提高安全性的基础上增强镇痛效应，但剂量尚无定论。手术创伤可促进IL-6和TNF-α等炎症因子的合成和释放，其大量表达可破坏血脑屏障、神经元及突触，降低患者认知功能。炎症介质可直接损伤血管内皮细胞，提高血管通透性，诱发发热、疼痛及白细胞渗出等病理变化，因此，降低炎症因子表达可减轻疼痛程度，促进术后认知功能恢复[14]。本研究结果显示：B组和C组术后12、24、48 h VAS评分均低于A组，B组和C组术后1、3 d MMSE评分均高于A组，B组和C组术后1、3 d IL-6和TNF-α水平均低于A组，差异有统计学意义(P<0.05)。这提示，布托啡诺联合右美托咪定可有效提升镇痛效果，改善认知功能，降低炎症因子表达。本研究结果还显示：A组和B组皮肤瘙痒、恶心呕吐、口干、心动过缓、低血压发生率均低于C组，差异有统计学意义(P<0.05)，即4.0 μg/kg右美托咪定会升高皮肤瘙痒、恶心呕吐、口干、心动过缓、低血压等并发症发生率。

综上所述，对行ELRP的前列腺癌患者采用布托啡诺联合右美托咪定术后镇痛可有效提升镇痛效果，改善认知功能，降低炎症因子表达，但4.0 μg/kg右美托咪定会增加皮肤瘙痒、恶心呕吐、口干、心动过缓、低血压等并发症的发生风险，而2.0 μg/kg右美托咪定在镇痛效果佳的前提下安全性更高。本研究为单中心研究，样本例数有限，且适应证较狭窄，日后需多中心、大样本研究以验证布托啡诺结合右美托咪定的优势和结论的可靠性。