倍他米松磷酸钠致过敏性休克1例报告

王宏彦 任丛丛 王庆波 李纪尧 徐晓艳

[摘要]报告1例静脉输注注射用倍他米松磷酸钠引起过敏性休克的病例。本研究通过对1例使用倍他米松磷酸钠减轻手术部位水肿，致过敏性休克的住院患者病例进行分析，提示医务人员糖皮质激素在具有抗过敏、抗休克的同时也存在过敏性休克的不良反应。通过文献学习，对过敏反应发生机制、过敏性休克发病机制、首选药物及其抢救措施进行讨论，警戒临床合理使用糖皮质激素类药物，规范技术操作规章程序，密切监测药物不良反应，及时采取正确的抢救措施，避免造成严重后果。

[关键词]倍他米松;过敏性休克;糖皮质激素;肾上腺素;过敏;不良反应

[中图分类号]R979.5  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2021）24-0229-05

A case report of anaphylactic shock caused by betamethasonesodium phosphate

WANGHongyan1 RENCongcong2 WANGQingbo3 LIJiyao1 XUXiaoyan

1. Department of Pharmacy， Brain Hospital of Liaocheng People's Hospital， Shandong， Liaocheng 252000， China;2. Clinical Pharmacy Section， Department of Pharmacy， Liaocheng People's Hospital， Shandong， Liaocheng 252000， China;3. Department of Neurosurgery， Liaocheng People's Hospital， Shandong， Liaocheng 252000， China

[Abstract] A case of anaphylactic shock caused by intravenous infusion of betamethasone sodium phosphate for injection was reported. A case of an inpatient who used betamethasone sodium phosphate to relieve edema at the surgical site and cause anaphylactic shock was analyzed in this paper. And it was suggested that glucocorticoid has effect of anti-allergy and anti-shock， and it also has adverse reactions of anaphylactic shock. Through literature study， the mechanism of allergic reaction， the pathogenesis of anaphylactic shock， the first choice of drugs and rescue measures were discussed， so as to alert the rational use of glucocorticoid drugs in clinic， standardize technical operation procedures， closely monitor adverse drug reactions， and take correct rescue measures in time to avoid serious consequences.

[Key words] Betamethasone; Anaphylactic shock; Glucocorticoid; Adrenaline; Allergy; Adverse reactions

糖皮質激素属于肾上腺皮质激素类药物，应用于临床各科多种疾病的诊断和治疗，具有广泛的生理和药理效应，生理剂量的糖皮质激素影响糖、蛋白质、脂肪及水和电解质代谢，表现为促进糖原异生;减慢葡萄糖分解;减少机体组织对葡萄糖的利用;促进蛋白质分解，造成负氮平衡;促使皮下脂肪分解和脂肪的重新分布，导致向心性肥胖;调节钾、钠和水的代谢，维持机体内外环境平衡。药理剂量的糖皮质激素，具有抗炎、抗过敏、抗休克、免疫抑制、抗细菌内毒素以及对消化系统、血液与造血系统、骨骼和中枢神经系统的作用等[1]。然而该类药品不良反应非常多，特别是长期全身应用过程中或停用后，会产生影响全身各个系统的广泛甚至严重不良反应[2]。

倍他米松（Betamethasone），化学名为9α-氟-11β，17α，21-三羟基-16β-甲基孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮，是一种具有中等抗炎、抗过敏、抗内毒素及抑制免疫活性的外源性糖皮质激素药物。通常包括倍他米松磷酸钠盐及乙酸酯、丙酸酯、戊酸酯、磷酸酯等系列药物，因其抗炎活性较强，持续时间长，疗效显著，所以临床应用范围不断扩大[3]。但患者的个体代谢差异、药物自身的药动学、药物维持时间以及给药的剂量、途径、时机等均会影响糖皮质激素的治疗效果及副作用的发生，临床应用时要非常谨慎。

1病例资料

1.1一般资料

患者，男，40岁，身高174 cm，体重75 kg，因“腰部及双下肢疼痛3月余，加重2 d”入院，患者3个月前无明显诱因出现腰部及双下肢疼痛，下肢疼痛主要出现在大腿前、外、后侧，未过膝盖，以左下肢疼痛为著，劳累后加重，休息后减轻，曾多次于外地行针灸、推拿、中药等治疗，未见明显改善，2 d 前无明显诱因腰部及双下肢疼痛加重，影响走路，于2021年1月18日以“腰椎间盘突出症”收入我院疼痛科，患者既往腰椎间盘突出症病史7年，否认高血压、糖尿病、心脏病、慢性阻塞性肺疾病等慢性病史，否认药物及食物过敏史，否认吸烟、饮酒等不良嗜好。

入院体格检查：体温36.2℃，呼吸22次/min，心率88次/min，血压122/89 mmHg。双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音。全身皮肤黏膜无黄染及出血点，腹平软，无压痛及反跳痛。

專科检查：腰椎屈伸活动受限，L3 ～ S1棘间及椎旁压痛，叩击痛，双侧臀上皮神经投影处压痛（+）。双侧梨状肌下孔压痛（+），股神经牵拉试验（+），仰卧挺腹试验（+）等腰椎间盘突出症体征。疼痛 NRS 评分为6分。

辅助检查：腰椎正侧位：腰椎骨骨关节病、腰4/5椎间盘病变。

1.2治疗经过

入院后，完善相关检查，排除患者手术禁忌后，于1月19日晚间行“经皮椎间孔镜下腰椎间盘突出髓核摘除术”，术后给予双氯芬酸钠50 mg po bid 止痛，七叶皂苷钠10 mg ivgttqd改善循环，甲钴胺0.5 g po tid营养神经，注射用倍他米松磷酸钠10 mg ivgtt bid 联合甘露醇250 ml ivgtt bid 减轻手术部位水肿。

1.3不良反应发生过程及处理措施

1月20日14：22患者静脉输注注射用倍他米松磷酸钠5～ 6 min 时出现憋喘、胸闷、浑身发热、腹胀伴轻微呕吐。立即停止输液。查体：心率55次/min，血压89/33 mmHg，血氧饱和度95%。立即予以面罩吸氧，持续心电监护监测生命体征，0.9%氯化钠注射液500 ml 静脉滴注，地塞米松注射液5 mg 静脉推注;多巴胺注射液静脉滴注，14：30心率106次/min，血压105/34 mmHg，血氧饱和度91%。患者周身皮肤泛发红色斑丘疹。急查心电图及 D2聚体，心电图示：窦性心动过速，D2聚体 1.2 mg/L（术前0.5mg/L）。14：40再次予以地塞米松注射液5 mg 静脉推注。20 min 后（15：00）血压143/88 mmHg，心率100次/min，血氧饱和度 98%，周身皮疹消退，腹胀、呕吐缓解，无胸闷、憋喘。继续予以持续吸氧，心电监护监测生命体征。次日予以注射用甲泼尼龙40 mg qd代替倍他米松，患者未再出现过敏反应。考虑为倍他米松磷酸钠引起的过敏性休克。

2讨论

2.1注射用倍他米松磷酸钠引起的新的、严重的药品不良反应

本例患者既往体健，无药物过敏史和过敏性疾病史，本次住院在输注第3剂倍他米松磷酸钠过程中出现胸闷、憋喘、心率减慢、血压下降、周身皮疹等过敏性休克的表现，最先怀疑的药物应是倍他米松磷酸钠，但静脉用糖皮质激素作为抗过敏性休克的辅助用药，药品说明书未注明其可能引起过敏性休克，临床也罕见其引发过敏性休克。而且该患者在1月19日晚和1月20日上午输注了两剂注射用七叶皂苷，过敏性休克是七叶皂苷已知的不良反应，因此也不能排除该病例是由七叶皂苷引起的。

经查阅中国知网、万方医学网和泉方外文数据库，发现周力俭等[4-6]报道过复方倍他米松肌内注射和关节腔内注射引起过敏性休克的案例，但关于静脉输注倍他米松磷酸钠引起过敏性休克的案例尚未有文献报道，而地塞米松和甲泼尼龙琥珀酸钠等糖皮质激素类药物经静脉给药后引起过敏性休克的情况频有发生[7-8]，提示静脉用倍他米松也有引发过敏性休克的可能，再结合本例过敏性休克出现的时机，临床药师认为注射用倍他米松磷酸钠的可能性更大。

在发生过敏性休克前后患者分别输注了甘露醇和七叶皂苷，过敏性休克次日亦输注了七叶皂苷，输注过程中均未出现过敏反应。据此更加证明了该患者的过敏反应是由注射用倍他米松磷酸钠引起。

新的药品不良反应，是指药品说明书中未提及的药品不良反应。或说明书中已提及，但发生频率、严重程度等明显增加的药品不良反应[9]。

严重药品不良反应，是指因使用药品引起以下损害情形之一的反应：①导致死亡;②危及生命（指发生药品不良反应的当时，患者存在死亡风险，并不是指药品不良反应进一步恶化才可能出现死亡）;③导致住院或住院时间延长;④导致永久或显著的残疾或功能丧失;⑤导致先天性异常或出生缺陷;⑥导致其他重要医学事件，若不进行治疗可能出现上述所列情况的[9]。

注射用倍他米松磷酸钠（天武，国药集团容生制药有限公司，规格：按 C22H29FO5计2 mg，生产批号：20052408），说明书中并未载明该药可能引起过敏性休克的不良反应，并且此患者在静脉输注倍他米松磷酸钠5～6 min 后出现过敏性休克，属于药物引起的危及生命的不良反应，因此判定该例属于注射用倍他米松磷酸钠引起的新的、严重的药品不良反应。

2.2注射用倍他米松磷酸钠引起过敏性休克的原因2.2.1原辅料注射用倍他米松磷酸钠主要成分为倍他米松磷酸钠，辅料为甘露醇。辅料甘露醇应与过敏性休克不相关，因患者在术后同时给予甘露醇减轻手术部位水肿，在发生过敏性休克后仍继续使用甘露醇，患者也未再次出现过敏等其他不适症状。考虑该不良反应由倍他米松磷酸钠所致。

2.2.2过敏性休克发生机制

2.2.2.1过敏反应发生机制全球过敏性疾病的患病率约为10%～40%，其中有4亿过敏性鼻炎患者、3亿支气管哮喘患者、1.5亿药物过敏患者以及大量荨麻疹、湿疹、结膜炎、血管神经性水肿、昆虫过敏、过敏性休克患者[10]。

过敏反应是一种Ⅰ型变态反应，其发生机制主要有两种，一种是以IgE抗体为主参与的IgE依赖性过敏反应，另一种是 IgG 抗体参与的非IgE依赖性过敏反应。IgE依赖性过敏反应发生分为2个阶段，致敏阶段：抗原初次进入机体，刺激机体产生免疫球蛋白 E（Immunoglobulin E，IgE）抗体，同体内肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面IgE高亲和力 Fc 受体（FcεRI）结合;激发阶段：当致敏阶段相同的抗原再次刺激机体时，抗原与IgE抗体的 Fab 段结合，两个或两个以上IgE抗体交联，进而 FcεRI 发生微集聚，启动肥大细胞活化，并激活嗜碱性粒细胞，释放已储存与新合成的生物活性物质，而这些生物活性物质则可收缩平滑肌、扩张毛细血管，还可能引起腺体分泌物增加、通透性增强等系列效应。IgG 抗体引起的过敏反应是指在抗原进入机体后，刺激机体产生 IgG 抗体， IgG 抗体与肥大细胞、嗜碱性粒细胞、巨噬细胞和中性粒细胞表 IgG 高亲和力 Fc 受体（FcγR）形成交联，随即启动以上细胞活化，释放血小板活化因子（PAF）、半胱氨酰白三烯（CysLTs），进而引发全身过敏反应[10]。

2.2.2.2过敏性休克的发病机制过敏性休克是由特异性的过敏原作用于致敏机体后诱发的全身性多系统过敏反应，它具有急性、发病不可预知性、致死率极高等特点，如不及时诊治，会因心肺呼吸循环功能衰竭而迅速死亡[11]。近十五年来过敏性休克发生率上升了7倍，为4/10万～5/10万;虽然致命性的过敏性休克仅为3/百万左右，但此期间治疗过敏性休克的药物处方量上升了12倍;其中，药物是诱发过敏性休克的重要因素之一。随着临床治疗过程中用药品种和用药数量的增加，药物诱发过敏反应的概率逐步升高[12]。世界变态反应组织（World Allergy Organization， WAO）也呼吁应高度重视过敏性休克。

过敏性休克是一种严重过敏反应，其发病机理为已致敏的机体再次接触过敏物质后，激活肥大细胞、嗜碱性粒细胞等释放组胺、缓激肽等炎性因子，促使全身细小血管扩张，进而增加其血管通透性，最终引起周围循环灌注不足为主的全身性速发变态反应。通常伴有喉头水肿、气管痉挛、肺水肿等征象[13]。2.2.2.3倍他米松引起的过敏性休克倍他米松引起的过敏性休克可能是与IgE所介导的迟发型變态反应相关，引起组织损伤或生理功能紊乱，此反应属于异常或病理性的免疫反应（I 型变态反应）。该患者在术后首次静脉输注倍他米松，机体初次接触变应原时可产生IgE抗体，IgE抗体吸附于肥大细胞、嗜碱性粒细胞表面的IgE-Fc 受体上。当患者次日再次接触倍他米松，相同的变应原再次侵入机体后，变应原与肥大细胞或嗜碱性粒细胞表面的IgE抗体相结合，促使致敏的肥大细胞等脱颗粒，释放白三烯、组胺、5-羟色胺等生物活性物质，作用于机体的靶细胞，引起平滑肌收缩、毛细血管扩张、血管通透性增加等病理变化，致使临床用药时迅速出现过敏性休克的表现[7]。

2.3全身用糖皮质激素引起的超敏反应

全身应用糖皮质激素类药物所引起的超敏反应十分罕见，发生率为0.1%～0.3%[14]。一项前瞻性研究纳入了202例风湿性疾病患儿，在10000次糖皮质激素给药中，潜在过敏性反应发生率约0.1%[15]。包括荨麻疹、瘙痒和全身性过敏样反应症状。瑞士国家药物监测中心长达18年的药物不良反应自愿报告显示，约500万居民经胃肠外应用糖皮质激素药物后，有14例出现疑似超敏反应[16]。

2.4药源性过敏性休克抢救措施

药源性过敏性休克起病急，大多涉及消化系统、呼吸系统、中枢神经系统、循环系统和皮肤及附件等全身性反应，主要表现为血压急剧下降到80/50 mmHg 以下，患者出现意识障碍（朦胧、昏迷），死亡率相对较高;但在休克发生之前或发生时，常有一些过敏症状，如皮疹、皮肤瘙痒、胸闷、气憋、发热、寒战等。临床用药中应掌握患者过敏史，注意观察，强化药物警戒意识，建立应急抢救机制[12]。

对于严重过敏反应患者，肾上腺素是救治的首选药物[17]。肾上腺素是肾上腺髓质的主要激素，为肾上腺素能α受体和β受体的兴奋剂[18]。肾上腺素作用于外周动脉血管α受体，引起血管收缩而使血压升高;作用于心肌、传导系统和窦房结的β1受体，提高心肌兴奋性，增强心肌收缩力，从而发挥正性肌力作用;激动支气管平滑肌的β2受体，增强支气管舒张，缓解痉挛，并能提高致敏细胞（肥大细胞、嗜碱性粒细胞）内的 cAMP 水平，减少活性物质的释放，减轻炎症反应;作用于支气管平滑肌的α受体，可收缩支气管黏膜血管，使毛细血管的通透性降低，有益于消除支气管黏膜水肿[13，18]。患者在被确诊为严重过敏反应后应尽早使用肾上腺素，首选肌内注射肾上腺素。肌内注射肾上腺素单次剂量：肾上腺素按0.01 mg/kg 给予，14岁及以上患者单次最大剂量不超过0.5 mg，14岁以下患者单次最大剂量不超过0.3 mg。肌内注射肾上腺素浓度：1 mg/ml（1∶1000），等同于1 ml ∶1 mg 制剂规格的盐酸肾上腺素注射液浓度;5～15 min 后，如效果不理想，可重复给药。肌内注射肾上腺素最适宜的注射部位为大腿中部外侧。对于已发生或即将发生心跳和/或呼吸骤停的Ⅳ级反应患者，应静脉注射肾上腺素。在紧急救治严重过敏反应时不推荐皮下注射肾上腺素。在危及生命的严重过敏反应的紧急救治中，肾上腺素的使用没有绝对的禁忌证;但对于有心血管疾病史的患者和老年患者应权衡利弊谨慎使用。H1受体拮抗剂、短效β2受体激动剂、糖皮质激素可作为救治严重过敏反应时的二线用药[17]。当患者发生过敏性休克时，立即停用可疑的致敏药物，就地实施系列救治：使患者仰卧，吸氧、建立静脉通道，注射肾上腺素，可合用糖皮质激素、抗组胺药物[19]，必要时进行胸外心脏按压、人工或机械呼吸、气管插管、气管切开等急抢救措施;病情好转后仍需继续观察，以防发生再次休克[12]。

作为医务人员，对过敏性休克的抢救应具有足够的认识和重视，首先要积极询问患者药物过敏史，再酌情选择合理药物治疗方案，与此同时应提高患者对药物过敏尤其是过敏性休克的认知度，并严格规范技术操作以最大程度降低过敏性休克的发生率[20]。

本研究提示，静脉用糖皮质激素有引起过敏性休克的可能，因其临床发生率低，容易被医护人员和患者忽视，但过敏性休克的危害极其严重，甚至危及生命，临床医师需仔细询问患者的药物过敏史，严格药物应用指征，制订合理的药物治疗方案，并高度重视过敏性休克的抢救，与此同时应对患者做好宣教，提高患者对药物过敏、过敏性休克的认知度;护理人员应严格规范技术操作;临床药师在临床实践中应该时刻保持职业敏感性，加强用药监护，保障患者用药合理、安全、有效。

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（收稿日期：2021-08-04）