胃内微生态与胃癌的研究进展

王田杨 戴高中

[摘要]近年来肠道微生态得到人们的关注，而对胃内菌群的研究仅停留在幽门螺杆菌（Hp）的基础上。随着分子生物学技术以及16S rDNA 技术的出现，胃内微生态被揭开神秘的面纱。近年来已有少量研究发现，胃内微生态与胃癌的发生及发展息息相关，包括幽门螺杆菌、胃内其他菌群、放线菌、真菌、病毒等，都可通过多种机制，导致胃癌的发生或者进展。Hp 如同导火索，揭开了胃内微生态与胃癌这场战役的序幕。本文探究胃内微生态与胃癌的机制，为今后胃微生态以及胃癌的研究提供理论基础以及参考依据。

[关键词]微生态;胃癌;细菌;病毒;真菌

[中图分类号] R692  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2021）24-0058-04

Research progress of gastric microecology and gastric cancer

WANGTianyang1，2DAIGaozhong

1.Graduate School， Nanjing University of Chinese Medicine， Jiangsu， Nanjing 210023， China;2. Department of Gastroenterology， Wuxi Traditional Chinese Medicine Hospital， Jiangsu， Wuxi 214071， China

[Abstract] In recent years， the intestinal microecology has been widely concerned， while the research on the flora in the stomach is limited to Helicobacter pylori （Hp）. With the emergence of molecular biology technology and 16S rDNA technology， the micro-ecology in the stomach has been unveiled. Recently， some studies have found that gastric microecology is closely related to the occurrence and development of gastric cancer， including Hp， other flora in the stomach， actinomycetes， fungi and viruses， which can lead to the occurrence or progress of gastric cancer through various mechanisms. Hp is like a fuse， which opened the prelude of the battle between microecology in stomach and gastric cancer. This review explore the mechanism of gastric microecology and gastric cancer， and provide theoretical basis and reference for future research on gastric microecology and gastric cancer.

[Key words] Microecology; Gastric cancer; Bacteria; Viruses; Fungi

微生物话题已成为近年研究的热门。目前大部分研究者均关注肠道微生物，而忽视了胃内微生态的研究，因为胃内高酸环境及不断蠕动的特点，胃内一直被认为是无菌环境，直到1982年H.pylori的发现才改变了这种固有观念，开创了胃部疾病研究的新纪元[1]。随之出现的分子生物学技术以及16S rDNA 技术的出现，逐渐揭开了胃内其他菌群神秘的面纱，近年兴起的宏基因组学研究和高通量测序技术更是提高了胃内细菌的鉴定水平，为胃微生态的研究创造条件。中国作为胃癌的高发国家，形势严峻，胃癌发病率以及病死率均排在恶性肿瘤第二位[2]。已有少量研究发现，胃内微生态与胃癌密切相关，在胃癌的发生及发展中起关键作用。作为研究者，有必要凭借发展的技术，探究胃微生态与胃癌的关系，为胃癌患者探索新的治疗方式。

1胃内微生态

1.1胃内微生态环境

胃内微生态的基础是胃内微生态环境。分析胃内微生物，离不开胃黏膜环境。胃黏膜环境包括胃酸及胃黏膜结构。正常人胃酸 pH 值维持在1.0～2.0，可有效阻止感染的发生。胃黏膜表面常附着有一层黏液层，黏液层外层相对疏松，故微生物较丰富，而内层紧贴上皮层，含有丰富的 IgA、抗菌肽等免疫因子，形成保护屏障，故微生物相对较少。胃液中存在的菌群容易受到外部因素影响而发生改变，而胃黏膜菌群相对稳定。当有外来因素，包括胆汁反流、免疫抑制剂、幽门螺杆菌（helicobacter pylori， Hp）等，可破坏胃酸及胃黏膜结构，引起菌群失调，导致胃癌的发生。

1.2 Hp与胃内其他菌群

人类微生物群是一个复杂的生态系统，Bik 等[3]通过16S rDNA 技术发现胃内的正常微生物主要由五类构成，包括放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门、梭菌门和变形菌门。Hp 长期定植于胃部，与人类共同进化至今。全球大约75%的胃癌，以及5.5%其他恶性肿瘤可归咎于 Hp。有研究表明，Hp 感染导致的胃炎患者的胃中，螺杆菌科占97%，且 Hp 引起的萎缩性胃炎中，螺杆菌科约占62%、链球菌科占5%、梭杆菌科2%、普雷沃氏菌科2%[4]。同时Gantuya等[5]通过16S rDNA 技术选取 Hp 阳性胃炎及 Hp 阴性胃炎患者进行胃内微生物群比较，发现在 Hp 阳性组，Hp 的相对丰度为90%，而陰性组微生物的多样性更大，这均表明 Hp 具有击退其他微生物群的能力。相反的是，在动物实验中，Tan 等[6]发现无论是急性还是慢性 Hp 感染，均未实质性影响胃内微生物组成，这可能与研究影响因素相关。

目前 Hp 检测包括呼气试验及快速尿素酶试验，二者已成为常规体检措施。全国第五次幽门螺杆菌共识推荐的两种抗生素+PPI+铋剂治疗方案被广泛使用，但是否根除 Hp，尚饱受争议。最近有研究报道，在发展中国家幽门螺杆菌发病率上升的同时，过敏和自身免疫性疾病的发病率也在增加[7]。根除 Hp 也会对胃内微生物群产生影响，Li 等[8]在 Hp 阳性慢性胃炎或肠化（intestinal metaplasia， IM）患者的胃内进行连续的活检，发现 Hp 的平均丰度从83.7%下降至治疗后的6.88%，而变形菌、拟杆菌、梭杆菌、放线菌的丰度相对增加。由此提示 Hp 对胃微生物群有重要影响，在根除 Hp 后，胃微生物可以逐渐恢复到类似未感染 Hp 时的状态。

1.3中医药与胃内微生态

从原理上来看，中医的整体观念、阴阳学说及扶正祛邪理论与微生态调节有相通之处。中医药可扶持有益菌群，促进其在体内发挥作用，另一方面也可抗菌，抑制幽门螺杆菌生长。Hp 相关性胃炎在中医辨证为湿热或寒热错杂，可选用戊己丸或半夏泻心汤治疗。李荣东等[9]研究发现戊己丸对乳酸菌的影响较小，但可明显抑制幽门螺杆菌的生长。赵梁等[10]对半夏泻心汤进行研究，发现半夏泻心汤可显著降低 Hp 毒力因子的表达量，从而削弱其作用以治疗 Hp 感染相关胃炎。半夏泻心汤还能改善 Hp 感染小鼠胃内菌群以及蛋白酶活性，降低双歧杆菌，乳酸菌等数量。王平等[11]则采用六君子汤对小鼠进行灌胃治疗，发现六君子汤可以扶助胃内正常菌群，调节胃内生态平衡，阻止 Hp 的定植。《内经》云：“正气存内，邪不可干”，六君子汤乃补益良方，可增强正气。幽门螺杆菌作为“外在邪气”，自然无从下手。中药进入胃肠道，并不都是以原型被吸收，而是在胃肠道菌群的作用下，产生次级产物，被机体利用并提高机体的抵抗力，发挥抗炎抗肿瘤等作用[12]。现代药理学表明，多种中药含有抗菌成分，且成本低，长期疗效较好，而且能显著改善患者症状。但中药与胃内微生态的临床研究还相对缺乏，有待更多研究者去深入挖掘，找寻防治胃癌及癌前病变的更优良的方案。

2胃微生态与胃癌

2.1 Hp与胃癌

Hp 在1994年即被世界卫生组织认定为“明确致癌物”，并在2009年被再次确认是Ⅰ类致癌物。幽门螺杆菌的主要毒力因子是CagA、VacA[13]。CagA在易位和酪氨酸磷酸化后，会异常调节细胞信号传导途径，导致细胞蛋白活性的改变，引发细胞异常增殖。还可在早期激活 NF-κB，触发先天免疫炎性反应，加重胃黏膜上皮的损伤[14]。Amieva等[15]报告 Cag 阳性菌株感染人群中 IL-1、IL-10或肿瘤坏死因子远超 Cag 阴性人群。而从人类遗传学角度看，编码炎性细胞因子基因的多样性会增加 Hp 患者胃癌的风险。VacA是 Hp 分泌的一种成孔细胞毒素，对宿主细胞产生多种效应，如细胞质空泡化、破坏胞内运输等，从而导致胃癌的发生。VacA还可以抑制多种免疫细胞的功能和增殖，包括 T 细胞、B 细胞等[16]。

Hp 除两种毒力因子外，还有其他多种致癌途径。Hp 可通过多种途径在胃上皮细胞和感染部位诱导炎症反应。据报道，Hp 感染可上调促炎细胞因子，如白细胞介素 IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、 NF-κB。这些细胞因子，尤其是 NF-κB，在胃炎和胃癌的发展中起关键作用[17]。TIPα是 Hp 分泌的一种新型毒素，可与胃黏膜表面上皮细胞的核仁素相结合，并进入细胞，活化 NF-κB，导致 TNF-α和趋化因子的分泌，促进胃癌的发生[18]。但其发生机制尚未明确，有待进一步研究。除此之外，Hp 诱导的炎症导致的黏膜损伤到后期阶段可能会增强其他风险因素的致癌作用，如其他胃微生物群、盐摄入或吸烟。从另一个角度看，根除 Hp 同样会对胃癌产生影响，目前普遍认为根除 Hp 可降低胃癌發生率。但根除 Hp 治疗中质子泵抑制剂（PPI）的不当使用，也会增加胃癌的风险， Cheung 等[19]最近报道，长期使用 PPI 与根除 Hp 治疗后胃癌的风险增加有关，1年、2年、3年的风险比分别为5.0、6.7、8.3。所以对 PPI 服用超过半年的患者，建议更换 H2受体拮抗剂或间断服用 PPI。

2.2胃内其他菌群与胃癌

据统计，全世界 Hp 的定植率可达到50%，但仅有1%～3%的感染者发生了胃癌[20]。胃内其他微生物群可与 Hp 协同或直接导致胃癌的发生。Lertpiriyapong等[21]发现梭杆菌以及拟杆菌的定植，促进了 Hp 感染小鼠胃癌的发生，其肿瘤发生率高于单纯 Hp 定植的小鼠。微生物群导致肿瘤的机制大致可分为三类，第一，影响宿主细胞增殖和死亡之间的平衡;第二，调节宿主的免疫功能;第三，参与宿主的代谢过程。

胃内其他菌群，包括常驻菌以及过路菌都可对胃黏膜产生影响。研究发现胃癌微生物群具有促进硝酸盐还原为亚硝酸盐的硝酸盐还原酶功能，而亚硝酸盐是致癌的亚硝基化合物的前体[22]。另有文献报道，胃癌患者的黏膜微生物处于失调状态，与其他疾病阶段相比，具核梭杆菌在胃癌患者中呈显著聚集[23]。而具核梭杆菌在结直肠癌肿瘤微环境中可以影响免疫细胞的功能和表型，如巨噬细胞、T 细胞、NK 细胞等，形成有利于肿瘤生长的免疫抑制环境。因此，具核梭杆菌也有利于胃癌的发展[24]。有研究发现，在胃癌患者的胃微生态中，生产乳酸的乳酸杆菌远远超出其他菌群[25]。乳酸的排泄可以引起局部炎症反应，导致免疫细胞的聚集，如巨噬细胞，分泌细胞因子和生长因子，推动肿瘤细胞生长。

2.3胃内其他微生物与胃癌

2.3.1病毒与胃癌胃内微生态除了细菌，病毒也有可能出现，参与胃癌的发生。有研究在大量胃癌患者中发现了三种病毒，即 EBV、CMV 和 HHV6。 EBV 与大约23%的胃癌有关，可导致宿主基因组甲基化、细胞信号通路不平衡、基因表达异常、受感染的胃上皮细胞肿瘤微环境生成及胃癌的发生与发展。此外，潜在的 EBV 基因产物，如 EBER、BARF-0、EBNA-1和 LMP2A，参与对 miR-200家族的下位调节，导致 E-钙粘蛋白表达减少，这是 EBV 相关胃癌致癌的关键机制[26]。一项研究提示 p53的表达与巨细胞病毒和 EBV 感染直接相关，在胃癌样本中 p53的表达下降，有助于胃癌的发生[27]。但病毒与胃癌的相关性，还需要更多的实验模型及临床研究来证实。

2.3.2真菌与胃癌胃内真菌感染最常见的菌群是白色念珠菌及曲霉菌。曲霉毒素是一种真菌毒素，是胃癌的危险因素。一项关于曲霉毒素对蒙古沙鼠的研究发现，与未给药组比较，给药组的胃炎、息肉、肠上皮化生的发生率显著上升，可增加胃黏膜中 PCNA、p53和 MDM2的增殖活性，导致胃癌发生率提高[28]。白色念珠菌则尚未有相关研究。

3总结与展望

胃微生态是由胃内微生物以及胃黏膜环境等多种成分构成的聚合体，可通过多种机制对人体的免疫及组织结构等产生影响。胃黏膜环境的破坏以及 Hp 的损伤，和其他胃内菌群、病毒、真菌的相互作用可导致微生态平衡被破坏，这可能是胃癌发生及发展的关键机制，但该方面的研究尚不足，缺乏大数据的研究及临床试验。希望有更多研究者对其进行更深入的研究，为胃癌的治疗及预防找到一条更光明的出路。

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（收稿日期：2021-07-15）