血栓弹力图在评估成人原发免疫性血小板减少症患者出血风险中的临床应用价值

陈小欢,王 前,吴东升,方 翔,袁 梅,张银田,吴 勇

(东莞东华医院，广东 东莞 523000)

原发免疫性血小板减少症(Primary immune thrombocytopenia,ITP)是一种获得性的自身免疫性出血性疾病,以孤立性的外周血血小板减少、相关检查未发现明确的诱因为主要特点,成人ITP的年发病率可达(2～10)/10万,老年群体更为高发[1]。ITP患者出血风险增加,患者症状体征差异很大,患者可以无出血症状,也可出现皮肤黏膜出血甚至出现颅内出血等致命性的内脏出血,Neunert C等学者纳入了118项研究共10 908例ITP患者进行分析,发现成人ITP患者脑出血发生率为1.4%,非脑出血严重出血发生率为9.6%[2]。出血是ITP患者最重要的临床结果,因为它对死亡率、生活质量及治疗决定有直接影响。目前临床上血小板计数最常用于评估ITP患者的疾病状态及治疗反应,但单纯血小板计数并不能真实反映患者体内的出凝血平衡情况,也不能有效预测患者的出血风险,即使血小板计数相同,ITP患者的疾病严重程度及出血风险也可以差异很大[3]。科学有效的手段评估患者出血倾向对于指导临床诊疗意义重大。血栓弹力图(trombelastography,TEG)提供了血凝块起始、形成、稳定、溶解在内所有阶段的动力学评价,从整个动态过程监测凝血及纤溶功能。TEG现已广泛应用于多种出血性疾病评估,但TEG在成人原发免疫性血小板减少症患者出血风险评估中的应用研究较少,本研究旨在探讨TEG在成人ITP患者出血风险中的临床应用价值。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2019年7月～2021年4月在东莞东华医院血液病科就诊的成人原发免疫性血小板减少症患者60例作为研究对象。男27例,女33例,年龄18～78岁，平均37岁。所有纳入对象均明确研究意义,并自愿签署知情同意书。本研究经本院医学伦理委员会同意(批件号：2019DHLL054)。

纳入标准：患者疾病诊断符合《成人原发免疫性血小板减少症诊断与治疗中国专家共识》(2016版)[4]。 排除标准：①近期使用影响凝血功能、抗血小板药物的患者,如阿司匹林、华法林、氯吡格雷等；②合并凝血功能障碍或血小板功能异常的疾病的患者，如血友病、严重肝病、肿瘤等；③妊娠、哺乳期妇女；④年龄<18岁。

1.2方法

1.2.1检测方法：采用SYSMEX 公司生产的XN3000全自动血细胞分析仪检测患者血小板水平。采用SYSMEX 公司生产的CS-2000i全自动血凝分析仪检测凝血4项,记录凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶时间(TT)、纤维蛋白原(Fib)。使用Haemoscope 公司生产的TEM5000 血栓弹力图仪进行TEG检测,记录相关参数：反应时间(R)、凝固时间(K)、Angle角、血栓最大振幅(MA)、凝血综合指数(CI)。所有检测均使用配套的试剂,由检验专业人员严格按照仪器说明书进行检测分析。

1.2.2出血评分方法：依据就诊时患者提供的病史资料及医师的体格检查进行ITP-BAT评分。ITP-BAT是2013年由 ITP国际工作组(IWG)制定的ITP特异性出血评价工具[4-5],出血表现分为三个主要区域:皮肤(S)、黏膜(M)和器官(O),严重程度(G)评分0～4,用SMO评分值对患者出血严重程度进行分级：S=0、M=0、O=0为无出血；S<3、M=1、O=1为轻度出血；S=3、M=2、O=2为中度出血；M≥3为大量出血；O≥3为影响生命体征的严重出血。为避免偏倚,所有ITP患者的出血评分均由同一名血液医师完成。依据文献[5]将中度及以上的出血定义为有临床意义的出血。

2 结果

2.1ITP患者一般资料及出血程度分级结果：60例成人ITP患者的年龄18～78岁，中位年龄为37岁,血小板为(1～99)×109/L，中位数17×109/L。无出血：共18例(30%),血小板数为(17～99)×109/L ，中位数为50×109/L；轻度出血：共13例(21.7%),血小板数为(4～39)×109/L，中位数21.5×109/L；中度出血：共23例(38.3%),血小板数为(1～17)×109/L，中位数为2×109/L；大量出血：3例(5.0%),血小板数为(1～3)×109/L，中位数平均2×109/L；严重出血：2例(3.0%),血小板数为(3～5)×109/L。严重出血患者为血尿合并黑便1例、眼底出血合并需输血治疗的子宫出血1例。不同出血分级的患者PT、APTT、TT及Fib差异均无统计学意义(P>0.05)。全部患者的出血情况、血小板计数、凝血4项及TEG结果见表1,不同出血程度患者的TEG各指标对应分布的中位数比较，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 不同临床出血程度成人ITP患者的血小板、凝血4项、TEG指标比较[M中位数(范围)]

依据文献将中度及中度以上的出血定义为有临床意义的出血,将其合并统计称为A组,无出血及轻度出血合并统计为B组。A组患者R值、K值均高于B组，差异有统计学意义(P<0.05),血小板计数、MA值、Angle角、CI值均低于B组，差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组ITP患者PLT、TEG指标的比较[M中位数(范围)]

2.2ITP患者血小板计数与TEG指标的相关性及各指标与出血程度的相关性：在纳入的60例ITP患者中,血小板计数与TEG指标中的R值、K值呈负相关(r=-0.423,P<0.001；r=-0.539,P<0.001),与MA值、Angle角、CI值呈正相关(r=0.725,P<0.001；r=0.421,P=0.001；r=0.635,P<0.001。出血程度和血小板计数呈负相关(r=-0.831,P<0.001)。出血程度与TEG的MA值、Angle角、CI值呈负相关(r=-0.758,P<0.001；r=-0.343,P=0.007；r=-0.660,P<0.001),与R值、K值呈正相关(r=0.529,P<0.001；r=0.522,P<0.001)。

2.3TEG各指标对诊断ITP患者有临床意义的出血的诊断效能比较：见表3。ROC曲线分析显示MA值、CI值曲线下面积均大于0.7,MA、CI对评估ITP患者的出血风险效能较好。采用二分类Logisti回归分析TEG各指标与患者发生出血倾向的相关性,得出MA、CI为患者出血相关的独立因素，见表4。

表3 TEG各指标对ITP患者有临床意义的出血的诊断效能

表4 ITP患者TEG各指标多因素Logistic回归分析结果

3 讨论

ITP是血液科最常见的出血性疾病,临床表现具有高度的异质性,即使在相同的血小板计数水平,患者也可出现从无到严重的出血表现。出血是ITP患者最重要的临床结果,这是促使患者进行就诊的主要原因,它会引起患者及家属的焦虑,降低患者的生活质量,同时它是增加患者死亡率的重要原因[6]。然而目前血小板计数最常用于评估患者的疾病状态及治疗反应。在本研究中,笔者发现ITP患者的出血程度与血小板计数有较好的相关性。但有研究表明,ITP患者不仅存在血小板计数的减低,同时存在血小板功能的下降,血小板功能可能比血小板计数对出血风险有更大的影响,仅仅用血小板计数来评估出血是不够的[7]。常规使用的血小板功能检测如血小板聚集试验或血小板功能分析仪PFA-100检测血小板功能,在血小板计数非常低时往往不敏感或不能检测。常规的凝血功能检测如凝血4项以血浆为标本,缺乏血小板及血细胞成分,不能反映血小板在凝血功能中所起的作用,且只能反应凝血过程的一个阶段。血栓弹力图(TEG)可以对血小板功能、血浆因子活性、纤维蛋白聚合及溶解进行综合评估,是一种反映全血凝血整个过程的灵敏试验,目前已越来越多的应用于出血评价及指导输血[8]。

TEG指标中,R值反映凝血系统启动时间,主要受凝血因子影响；K值反映纤维蛋白原及血小板在开始形成凝血块时的作用,Angle角代表血凝血块增加强度的速度,两者能部分反映血小板功能；MA值为血栓最大振幅,主要受血小板数量及功能的影响,同时也受纤维蛋白原的影响；CI反映患者凝血综合状态。本研究中显示血小板计数与MA值、CI值呈较强的正相关,与R值、K值相关性较弱。出血程度与TEG指标中的MA值、CI值的相关程度也强于其他TEG指标。ROC曲线分析显示MA、CI值对ITP患者有临床意义的出血有较好的预测价值,MA值分界值为30.5mm、CI分界值为-5.8时评估效能高。多因素分析结果提示MA、CI为成人ITP患者出血风险的独立预测指标,可用于成人ITP患者的出血风险评估。

综上所述,本研究认为对成人原发免疫性血小板减少症患者实施血栓弹力图检测对反映患者的凝血状态具有重要的作用,MA值、CI值能够评估成人ITP患者出血风险。最后本研究不足之处在于,笔者的研究价值由于样本量小而受到一定的限制,后续需纳入更大样本量的研究来进一步证实,以期为系统评估血栓弹力图在成人ITP患者中的临床应用价值奠定更为坚实的数据基础。