常见外阴阴道炎与高级别宫颈上皮内病变的相关性研究

洪琪琦，刘 伟，石 浩，何沛敏

(1.广州妇女儿童中心，广东 广州 510000；2.汕头大学医学院第二附属医院，广东 汕头 515041)

外阴阴道炎是妇产科门诊常见病、多发病，其阴道微生态环境异常，可能有助于宫颈HPV持续感染，进而发展为宫颈鳞状上皮内病变(cervical intraepithelial neoplasm ，CIN)[1]。本研究通过对比宫颈鳞状上皮内病变组和宫颈筛查未见异常组的阴道分泌物检查结果，探讨外阴阴道炎与宫颈上皮内病变发病的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料：试验组：本文通过回顾性分析2015年1月～2018年12月间我院收治的237例行宫颈锥切术，锥切病理诊断高级别宫颈上皮内病变CIN2～3。术前均完成阴道分泌物检查、高危型HPV分型、宫颈液基细胞学、阴道镜检查及活检。对照组：随机选取同期我院200例非宫颈病变，高危型HPV检查为阴性、宫颈薄层液基细胞学涂片(LCT)正常者，并同时行阴道分泌物检查。试验组：宫颈鳞状上皮内病变患者237例，年龄22～54岁，平均(37.68±6.62)岁。对照组：宫颈病变筛查阴性者200例，年龄22～52岁，平均(36.61±7.05)岁。两组比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：年龄21～65岁；有性生活史；非妊娠期、产褥期、月经期女性；进行检查之前48 h内无阴道冲洗者；72 h内无阴道放药、性生活；1个月内未使用抗生素、抗真菌药者。排除标准：患有全身系统性疾病者：糖尿病、激素治疗性疾病等；免疫缺陷疾病者；既往宫颈手术者。本次研究经过本院医学伦理委员会同意。

1.2研究方法

1.2.1阴道分泌物取样：按常规妇科体检用不润滑的一次性扩阴器充分暴露宫颈和阴道，用无菌棉拭子刮取阴道侧壁上1/3阴道分泌物较多处取样送检，加少许生理盐水，pH试纸检测其pH值，涂片镜检，观察清洁度，有无真菌、滴虫，必要时染色后镜检(采用由北京明悟德生物技术公司提供的BV速蓝TM检测细菌性阴道病)。

1.2.2阴道分泌物清洁度：Ⅰ度：上皮细胞满视野，白细胞0～5/高倍视野，乳酸杆菌多，球菌无；Ⅱ度：上皮细胞1/2视野，白细胞5～15/高倍视野，乳酸杆菌少，球菌少；Ⅲ度：上皮细胞少，白细胞15～30/高倍视野；Ⅳ度：无上皮细胞，白细胞>30高倍视野，乳酸杆菌无，球菌大量。Ⅰ度、Ⅱ度为正常，Ⅲ度、Ⅳ度为异常。

1.2.3常见外阴阴道炎诊断标准： 镜检找到芽孢或假菌丝诊断为外阴阴道假丝酵母菌病；阴道毛滴虫即认为是滴虫性阴道炎。细菌性阴道病诊断：根据BV速蓝TM显色结果判读，当此溶液与细菌唾液酸酶发生反应，产生IBX-4050，加入显色剂NaOH后变成蓝色，则可诊断细菌性阴道病；反之，当细菌唾液酸酶缺乏时，加上显色剂后显示黄色，提示为细菌性阴道病。

2 结果

2.1阴道分泌物pH值和清洁度比较：两组阴道分泌物pH比较，试验组阴道分泌物pH值平均值为(5.48±0.33)，对照组为(5.16±0.33)，差异具有统计学意义(P<0.01)。两组阴道分泌物清洁度比较，试验组237例患者阴道分泌物清洁度Ⅲ度～Ⅳ度175例(73.84%)；对照组200例患者中清洁度Ⅲ度～Ⅳ度57例(28.50%)，差异具有统计学意义(χ2=89.531，P<0.01)。见表1。

表1 两组阴道分泌物pH值和清洁度比较

2.2细菌性阴道病、外阴阴道假丝酵母菌病和滴虫性阴道炎发病情况：试验组患有细菌性阴道病(bacterial vaginosis，BV)34例(14.35%)，对照组10例(5.00%例)，两组之间，差异有统计学意义(χ2=10.463，P=0.001 <0.01)；试验组患有外阴阴道假丝酵母菌病(vuvovaginal candidiasis,VVC)的22例(9.28%)，对照组10例( 5.00%)，两组之间对比，差异无统计学意义(χ2=2.932，P=0.087 >0.05)。试验组患有滴虫性阴道炎(trichomonal vaginitis，TV)3例(1.27%)，对照组2例(1.00%)，差异无统计学意义(χ2=0.068，P=0.795 >0.05)。见表2。

表2 BV、VVC和TV发病比率[例(%)]

2.3阴道分泌物检查结果与宫颈鳞状上皮内病变的二元Logistic回归分析：细菌性阴道病与宫颈鳞状上皮内病变无相关关系(P>0.05)；阴道pH值：B=1.907,OR=6.734，95%CI：2.877～15.762，清洁度：B=1.239，OR=3.454，95%CI：0.517～2.616，结果具有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 阴道分泌物结果与宫颈鳞状上皮内病变二元Logistic回归分析

3 讨论

3.1宫颈鳞状上皮内病变与阴道分泌物pH值、清洁度：正常阴道微生态中，阴道微生物群的优势菌群是乳酸菌属，其表达糖原发酵酶，产生乳酸，维持阴道的酸性环境，乳酸菌属丰度高阴道pH低，可以抑制沙眼衣原体、淋病奈瑟球菌、阴道加德纳菌等几种致病菌的感染[2]。de Abreu AL等发现，沙眼衣原体及淋病奈瑟球菌是与高危亚型HPV清除相关的病原体，通过增加自由基、降低T细胞对HPV敏感性，增加宫颈病变的风险[3]。本次试验的结果分析中，试验组阴道分泌物pH值(5.48±0.33)大于对照组(5.16±0.33)，差异具有统计学意义(P<0.05)。阴道分泌物清洁度比较，试验组阴道分泌物异常Ⅲ度、Ⅳ度的比率(73.84%)较对照组(28.50%)高，差异显著，有统计学意义(P<0.01)。结果表明阴道分泌物的清洁度与宫颈上皮内病变具有相关性，乳酸菌属减少，pH值升高，降低了阴道分泌物清洁度。在对阴道分泌物pH值及清洁度进行二元Logistic回归分析后发现pH值及清洁度结果均显著，差异有统计学意义(P<0.01)，考虑阴道的pH值高、清洁度异常均会增加患宫颈上皮内病变风险。这与一项2019年度Meta 分析提示阴道微生态失调与HPV持续感染及宫颈上皮内病变的发生具有因果关系的研究结果[4]相符合。目前针对HPV病毒感染无有效药物；阴道微环境及乳酸杆菌在阴道自身免疫中起到重要作用，因此对于导致阴道微生态异常的常见外阴阴道炎，注重阴道pH值维持在酸性，维持阴道微环境的稳定性及阴道局部免疫力，可以预防和清除HPV感染，从而降低宫颈上皮内病变风险。

3.2常见外阴阴道炎与宫颈鳞状上皮内病变的相关性：细菌性阴道病病因不明，是因阴道微生态失调，导致优势乳酸菌属明显减少，阴道加德纳菌、解脲类杆菌、游动钩菌属、人型支原体等微生物过度繁殖的疾病。本组资料分析结果显示细菌性阴道病在试验组中的检出率(14.35%)明显高于对照组(5.00%)，差异具有统计学意义(P=0.001)；但二元Logistic回归发现，细菌性阴道病的结果不显著，差异无统计学意义(P=0.716)。已有研究提示BV可能是宫颈上皮内病变发生过程中的辅助因素，厌氧菌属生长繁殖，导致乳酸及H2O2下降，分解氨基酸产生胺，阴道pH值难以维持酸性环境 ，局部细胞因子IL-2和IL-12产生[5]和唾液酸酶导致阴道黏膜上皮保护因子受损，阴道局部免疫异常，导致HPV病毒感染的持久性。本研究结果矛盾考虑研究样本有限，纳入回归分析的数据仍不足。

对于宫颈上皮内病变与外阴阴道假丝酵母菌病(VVC)的相关性有不同的说法，持续HPV阳性患者中，VVC的检出率明显高于HPV转为阴性的患者[6]。本次研究中，试验组的VVC检出率(9.28%)高于对照组(5.00%)，但差异无统计学意义(P=0.087 >0.05)，警示在宫颈上皮内病变患者易发生VVC。

在宫颈癌前病变病因学是否与滴虫性阴道炎(TV)具有相关性[7]，TV 增加HPV 感染风险，是宫颈病变的继发感染目前均暂无定论。我国有研究认为TV 为负相关性因素[8]。本研究比较，试验组TV的患病率1.27%与对照组的1.00%大致相同，差异无统计学意义(P>0.05)，暂时不支持宫颈上皮内病变与TV具有相关性这一结论。

目前研究表明，阴道微生态失调可认为是宫颈癌前病变发展至宫颈癌的辅助因素[9]。常见外阴阴道炎包括BV、VVC和TV，均存在阴道微环境失调，引起了生殖道黏膜上皮细胞骨架蛋白的破坏，加快生殖道黏膜上皮细胞损伤，增加HPV易感性，使病毒在宫颈转化区的基底上皮细胞定植、繁殖，导致CIN发生；而CIN反过来影响阴道微生态，使阴道感染更易发生，形成恶性循环。本研究结果表明宫颈上皮内病变患者阴道分泌检查明显异常，初步提示外阴阴道炎患者阴道微环境的改变与宫颈上皮内病变互相影响，提示临床注重常见外阴阴道炎的诊治，并加强此类患者阴道微环境的维护及宫颈癌前病变的筛查。