中药注射剂不良反应浅析及临床防治策略初探

张斯渊，董信春，韩松辰，苟云久

(1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省人民医院，甘肃 兰州 730000)

0 引言

作为中医药现代化发展最重要的标志之一，中药注射剂奠基中医学理论，系统结合国内外现代科学技术手段以突破中药传统炮制、煎煮工艺，于中药天然或单、复方制剂中提炼有效成分并精制成为可供注射体内(包括穴位、肌注、静脉注射或静滴)的各类无菌溶液、混悬液或借助溶媒的灭菌粉末。中药注射剂生物利用度高，定位准确，起效迅速，不仅创新性改良和克服以往患者需口服煎制中药的口感苦涩、疗程长等问题，更为临床医师的诊疗过程提供更多元化的治疗策略和用药选择，目前已成为临床治疗各类急重症的优势速效制剂[1]。

近年来，随着中药注射剂制备工艺的日趋成熟和临床运用日益广泛，其相关ADR事件亦频繁发生，呈现逐年上升趋势。由于中草药药用成分具有自身存在难以分割的复杂性，且提取、制备工艺水平参差不齐，对各类成分存在的隐性配伍研究不够深入，导致中药注射剂无法达到全面质控要求。自2006年2月22日鱼腥草及相关成分注射制剂出现严重不良反应后[2]，2017年9月23日红花注射液和喜炎平注射液再次发生不良反应事件[3]，国家食品药品监督管理局(CFDA)责令召回相关药物的举动再次将中药注射剂安全性推向风口浪尖，如何提升其药用稳定性，降低药物ADR发生率更受到社会严苛的关注和考量。笔者就我国中药注射剂发展现状及ADR等相关安全性问题进行深入分析和思考，并对未来临床有效防治ADR策略作系统综述，以期充分发挥中药注射剂临床价值优势，促进国家中医药卫生事业良性循环和发展。

1 中药注射剂概念、历史沿革及特点

1.1 中药注射剂概念

《中医大辞典》指出，注射剂系指经药材提取、可供注入人体内的有效成分所制成的灭菌溶液或乳状液，及供临用前配成溶液的无菌粉末或浓溶液制剂[4]。2版《药剂学》指出，中药注射剂指饮片经萃取、提纯等工艺，制成可通过肌肉、穴位、静脉注射和静脉滴注等途径注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成溶液的无菌粉末或浓溶液的灭菌制剂[5]。

1.2 中药注射剂历史沿革

1941年，利用“蒸馏法”提炼研制的柴胡注射剂(原名“暴泼利尔”)在我国首创成功，开启了中药注射剂时代的大幕[6]。随后至20世纪50、60年代，以武汉制药厂为先启的国内多家制药厂开始批量制造并研发包括柴胡注射剂在内的多种中药注射剂，其中上海中药一厂创制的茵栀黄注射剂(原名“抗601”)便是其中的代表。但由于工艺较为落后且以单药为主，所产制剂质量极不稳定，ADR发生率高，以注射部位红肿、疼痛为著。到20世纪70年代，随着科研水平的不断完善及药物理论的日渐成熟，新型中药注射剂品种激增[7]，制备工艺也不断优化，演变出水醇/醇水法、明胶沉淀法、超滤法等工艺，标志着中药注射剂已基本定型为中药新剂型，但质量参差不齐的问题仍然较重。至80、90年代，为适应临床急重症患者用药需求，进一步优化改进中药注射剂质量，降低临床ADR发生率，随着1985年国家《药品管理法》颁布实施[8]，中药注射剂取得了长足发展，不但制剂品种革新出乳浊液、混悬液和粉针剂等，制备工艺随新设备、新方法、新技术的引进改良出超临界流体萃取法、加压逆流提取法、树脂/离子交换法等，热毒宁注射液、清开灵注射液、康乃特静脉乳剂等新型制剂应运而生，标志着中药注射剂技术达鼎盛时期。90年代后期，通过严格贯彻执行药品生产质量管理规范(Good Manufacturing Practices，GMP)标准，引进更新设备并采用洁净技术，逐层分析并制定严格的现代化质控标准，中药注射剂质量大大提高，ADR虽仍然存在但发生率逐渐降低，自此中药注射剂在世界药物产业链中脱颖而出，市场份额和应用规模不断扩大，成为临床治疗的全新途径。至今，为进一步提升中药注射剂安全性与有效性，国家不断颁布包括《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用的通知》《中成药临床运用指导原则》等一系列重要文件，旨在规范中药注射剂研发、生产及应用的同时，降低临床ADR发生率[9-11]。

1.3 中药注射剂特点

如前文述，中药注射剂是以传统中药学理念为指导，充分发挥现代科学技术优势革新而出的新型制剂，在保存传统中药药性温和、辨证辨病等特点的基础上，还具备以下特点：(1)起效迅速，药效可靠。与传统口服煎制中药相比，中药注射剂不论为注射剂、粉剂或混悬液，均以液相形态直接注射入血，通过血液循环迅速分布于靶器官、组织，作用迅速[12]；无胃肠道屏蔽作用，剂量精准可控；对急、危重症病例可优先选择抢救性用药，效益高[13]。(2)个体化治疗，生物利用度高。结合中医学“辨证论治”思想及现代中西医结合理念，针对不同患者个体，中药制剂可根据证候不同采用单成分或多成分用药，复杂者可基于单方或复方制剂，从整体观出发精确判定，对症下药；同时对于昏迷、抽搐或消化系统功能欠佳不宜口服用药患者，可实现静脉注射给药。(3)定位起效，定向给药。定向作用首先体现于中药注射剂注射入体的成分含有脂质体、毫微囊等“微粒”型药物制剂，在体内组织器官(如肝、肺、脾、淋巴等)通过网状内皮系统的“胞吞”作用被巨噬细胞吞噬而富集；其次，穴位注射通过结合针刺穴位和药物疗效发挥特有优势，通过经络、腧穴、压痛点或皮下阳性反应点定位适量注射相关液体药物(如丹参注射液、当归注射液)，可有效防治各类疾病，增强药物疗效[14]。(4)严格无菌。中药注射剂在制备过程中采用清洁设备灭菌处理，包装过程更与外界空气隔绝，注射时更注重无菌操作，相较于传统中药煎制需清洁或不清洁原始药材相比更加安全，不易出现药效流失、感染、呕吐腹泻等问题，耐贮存。

2 中药注射剂ADR主要原因

目前临床应用中药注射剂所发生的ADR类型主要包括热原反应、过敏反应及类过敏反应等[15]。根据国家食品药品监督管理局发布的《国家药品不良反应监测年度报告(2019年)》数据分析[16]，按剂型统计，2019年报告注射剂不良反应/事件发生占63.3%，其中中药注射剂占9.1%。而中药注射剂报告不良反应/事件发生占前3位的分别是理血剂，补益剂和开窍剂(图1)。累计受累系统或器官包括皮肤及其附件损害、全身性损害、胃肠损害、心血管系统损害等。

图1 2019年中药注射剂报告不良反应/事件药物类型(数据来源：国家食品药品监督管理局)

2.1 中药注射剂发生ADR主要原因

2.1.1 注射剂药物自身原因

中药注射剂从其成分出发进行分析，可发现尚存诸多不稳定因素，一是组成成品制剂的中药成分复杂度高，除不同药物之间存在的配伍可能本身具有毒性，其中所含蛋白质、淀粉、氨基糖苷、生物碱、多糖复合物、鞣质、香豆素、脂类、蒽醌、萜类、色素等大分子物质甚至重金属元素均可能刺激机体产生相应抗体，成为诱发变态反应的重要因素，且组分间澄明度、溶解度各不相同，一旦相互混合发生盐析，不溶性物质在血液中迅速聚集形成颗粒诱发局部血管栓塞或炎症，造成组织器官梗死，肉芽肿形成；二是各种中药原料受基源多样、原产地环境和气候、采收摘时间、炮制技艺、加工手段、贮存条件等因素影响，致各成分药性毒性存在较大差异，直接导致了中药注射剂药效及毒性的不稳定；三是某些药物成分虽可能并不存在太大毒性，但却具有强烈刺激性或致敏性，如丹参注射液所含丹参素、咖啡酸衍生物，清热解毒剂所含绿原酸等物质，均可通过聚合或酯化反应产生能够结合蛋白质的类鞣质物质，从而发生过敏反应。

2.1.2 制剂质量问题

制剂质量水平是影响临床用药ADR发生率的直接因素，中药注射剂质量主要包含以下方面：一是随着存放时间推移，部分原料药物会出现有效成分和毒性变化，但从表面来看却并无太大差异，由于绝大部分中药注射剂属复方构成，即使已用高科技手段对杂质进行了最大化剔除，看似精细纯化的制剂中若包含部分已发生变质的药物仍可视作不纯成分，若含量占比升高甚至会严重影响总体质量；二是制备水平难以平衡控制，不同地域制备方法与条件存在较大差异，各环节工艺、质控标准参差不齐，在国家新药审批办法实施以前仍未形成统一标准，这将导致如来自不同厂家的同一制剂在疗程、疗效及ADR发生率具有差异，严重影响中药注射剂产品质量；三是由于中药材料即使采用现代化研磨、层析工艺，也较难以完全溶于溶剂，为保证其溶解度部分厂家会选择添加助溶剂、稳定剂等辅料，亦会增加ADR发生率。四是中药注射剂应严格按照“现用现配”原则配药，不可提前配制或保存“隔夜药”“开封药”，研究显示提前配制且时间较长的中药注射剂ADR发生率明显高于现用现配制剂[17]。

2.1.3 用药问题

合理用药是影响ADR发生的关键因素，中药注射剂用药问题主要体现在以下方面：第一、药证不符。中药注射剂其本质便是中药，应严格遵循中医辨证施治之原则，辨证辨病，因人而异，遵循“七情”原则，方可对症下药[18]，由于临床中多数制剂用于急重症病例，时间较为急迫，经验不足的医者很可能只顾表象粗略下药而忽视原则，以偏概全，致ADR发生率大大提高；第二、配伍欠妥，合并不当。中药注射剂是复杂的组合体，临床上时常出现多种制剂、中成药甚至中西医联用情况，大量文献数据显示，粗略进行合并用药可能产生配伍不当，甚至会诱发严重ADR事件[19,20]，尤其不适宜中西医药物联用[21-24]；第三、剂量、疗程把控不严格。超剂量、超疗程用药于院内盛行多时并非临床医师主观意愿，往往由于疾病出现“假未愈”现象或患者自我要求巩固疗效，临床医师未能对病情进行正确分析。任何中药注射剂均存在一定安全范围，但超剂量使用不但会极大增加ADR发生风险，还可能对药用疗效无益甚至趋害[25,26]。中医要求“中病即止”用药原则，疗程过长会蓄积体内药物毒素，减缓代谢，人为造成ADR中毒事件发生；第四、临床操作不规范。如未进行严格无菌操作、稀释液选择不合理、药液滴注速度过快、反复用药等问题均会增加ADR 事件发生率。

2.1.4 患者个体差异问题

具有明显个体差异(低敏性、高敏性、特异质反应等)的患者由于体质不同，在用药时发生ADR概率上升可能往往与药物本身无关，属于影响临床用药ADR发生率的“优势”因素。未成年儿童由于各器官处于生长发育期仍未成熟，年老体弱或患有基础性疾病(肝、肾功能不全等)者各系统功能紊乱、退化，敏感体质者不易接受等。此类患者耐药性及药物代谢、排泄能力较弱，使用后ADR发生率较高，应尽可能减少中药制剂使用率[27,28]。

3 临床发生ADR事件常见药品品种及临床表现

3.1 资料与方法

检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方及维普数据库并对相关文献进行整理及数据汇总。高级检索策略：标题#1中药注射剂、#2中药注射液、#3不良反应、#4 ADR，#5 #1or#2，#6 #3or#4，#7 #5and#6。共计检索相关文献4002篇，选择2016～2020年文献，详细阅读并剔除综述、动物实验、非回顾性研究及重复报道文献，检索并整理相关回顾性研究共计235篇，涉及品种共计67个，发生ADR例数共计13742例。

方法：针对67个品种的中药注射剂的功能主治及ADR发生比例和常见临床表现进行统计，对ADR前10位报道的中药注射剂建立数据库。

3.2 结果

药用类型及ADR发生占比：参考卢海儒《中药注射剂的不良反应》[29]一书进行分类，见表1。

表1 药物品种类型及ADR比例(n,%)

发生ADR事件前10位报道的中药注射剂分布：按ADR时间发生数量自高至低排序，分别为丹参注射液、盐酸川穹嗪注射液、热毒宁注射液等10种，详见表2。

表2 报道发生ADR事件前10位中药注射剂分布(n)

发生ADR事件前10位报道的中药注射剂主要临床表现：通过仔细阅读文献，详细检索后列出ADR主要受累系统及临床表现，以期为临床用药提供参考，见表3，表4。

表3 前10位中药注射剂报道ADR主要受累器官/系统(n,%)

表4 前10位中药注射剂报道ADR主要临床表现＊

4 中药注射剂ADR临床救治及预防策略

4.1 中药注射剂ADR临床救治措施

目前，中药注射剂在临床应用过程当中发生ADR事件主要属过敏反应，包括一般过敏反应和危及生命的急性严重过敏反应[33]。笔者通过查阅上述文献内容，结合本院临床救治经验，对已发生ADR事件需采取临床救治措施策略加以总结归纳：(1)立即停药，平卧，严重者补液扩容，纠正酸碱平衡紊乱；(2)密切观察患者生命体征，严重者心电生命监护，给予吸氧(氧流量3-4L/min，根据病情变化酌情调整)；(3)呼吸困难者立即给予气管插管机械通气，接呼吸机辅助呼吸，严重者若出现喉头水肿、气道声门裂隙狭窄无法插管应立即开放气道辅助呼吸；(4)心律失常者给予持续心外按压，严重者如发生房颤等应立即电除颤、抗凝治疗；(5)抗过敏治疗：糖皮质激素地塞米松磷酸钠注射液10mg或5mg+0.9%氯化钠注射液100mL 入莫菲氏管缓慢静脉滴注，或醋酸氢化可的松注射液100mg+5%葡萄糖注射液200mL；盐酸异丙嗪注射液25mg 肌肉注射；严重者0.1%盐酸肾上腺素0.5mL皮下注射，待生命状态稳定后给予上述药物行抗过敏治疗；(6)抢救性治疗：发生危及生命的急性严重过敏反应，除常规立即停药、静卧、吸氧、补液、纠酸、心电监护等，给予0.1%盐酸肾上腺素1mL皮下注射。研究显示，若不能及时给予肾上腺素抢救严重过敏性休克，很可能错过最佳抢救时间而严重影响总体抢救效果，甚至导致患者死亡[34]。部分个案报道在抢救危重过敏性休克患者时可酌情使用心三联(盐酸肾上腺素1mg、阿托品1mg、利多卡因5mL 静脉注射)进行抢救[35]。密切监测患者生命状态变化，必要时转入重症监护室(Intensive Care Unit，ICU)

行进一步治疗，血压下降者给予盐酸多巴胺注射液60mg+5%葡萄糖注射液250mL以维持血压稳定，后可执行上述抗过敏治疗策略。唐志芳等[36]对10种常用中药注射剂在近10年内发生的共计101例ADR事件的临床救治措施进行了统计分析，总体数据支持上述策略。

4.2 中药注射剂ADR预防策略思考

作为基于传统中医学理论与中医药现代化运用并创新性发展的精髓药剂，中药注射剂多为复方制剂，在很大程度上具有西药制剂多仅为单一成分无可比拟的优势[37]，若能加以克服ADR事件发生的这块短板，将会在未来拥有更加广阔的发展前景。通过对中药注射剂发生ADR事件原理和机制的解读，笔者发现有效预防ADR事件的发生是一个漫长且复杂的过程，需要多层面、多角度协调把控，现针对预防策略提出个人思考以供参考。

4.2.1 严格践行中医药理论体系指导，强化中医药制剂辨病辨治研究

如前文述，中药注射剂即使已成为中医学及中药学现代化发展的又一高峰，但始终不可回避也无法脱离其仍为中药这一本质问题，临床工作者只有正确分清现实才可对其进行正确定位和判断。中医学当从人的整体观出发，紧抓病因病机，力求辨证施治与区分从属七情辨病下药并存[38]。另外，临床工作者应尽可能与患者进行沟通，减少就诊患者对中药注射剂的偏执。伴随中医学在我国临床治疗工作中的重要性日趋提升，中医药事业在临床用药过程中所处地位亦日益稳固，特别像中药注射剂这类结合现代科技创新应运而生的“精华”性制剂更是独树一帜，随时间的推移，诸多患者会逐渐萌生“信中不信西”“信药不信医”等固执或偏见，在就诊过程中便有意识或无意识引导临床工作者进行意向性中医治疗，若临床医师无扎实的理论基础或坚定的治疗信念，便会遵从或半遵从患者意愿，不时会出现治疗偏移、用药过度或无效治疗等问题，大大增加ADR发生风险。临床医师应更加强化中医理论学习，树立坚实的中医自信，充分结合临床救治经验，将短浅的紧靠表象判读患者病因病机而粗略下药的眼光放深放远，特别是抢救危重症患者时应尽可能缩短时间达到精准严密的诊断效果，综合理论体系用药达到最佳治疗效果，并最大化减少ADR事件发生。

4.2.2 及时更新药物说明书，严格把控药品适应证

说明书作为直接反映药物药性药效、用法用量及ADR的纲领性材料，对于临床工作者正确合理用药具有不可磨灭的指导性作用。CF-DA自2003年至今，通过发布《药品不良反应信息通报》对包括穿琥宁注射剂、血塞通注射剂等多种中药注射剂，参考相关安全性评价结果，责令企业单位限时限期根据实际情况对药物说明书进行修订，以保障公众用药安全[15]。内容包括用法用量、适应证、禁忌证、ADR、毒理研究及相互作用等多个大项[39]。医师应明确中药注射剂与传统中药方剂所存在的较大差异，自我重视并规范问诊流程，医院应强化中药类处方权考核制度，设定严格的用药标准，严禁盲用滥用，通过询问病史和体格检查最大化将患者按年龄、有无过敏史及病情严重程度等要素分类，综合判别患者体质特征[40,41]，依据药物说明书相关条目依法严谨用药，必要时可进行药敏试验，根据结果准确分析过敏反应类型(热原反应、过敏反应或类过敏反应)并酌情用药，大大降低由于人为因素所导致的ADR事件发生率。

4.2.3 关注药品合格性问题，强化无菌观念并规范操作

对于中药注射剂质量的不稳定性所造成的ADR事件高发情况前文已有阐述，故其合格性问题应从多方面加以重视：一、关注药品生产日期及保质期。目前各类各型医院已有较完备的统一查对标准。二、注意特殊保存条件。部分中药注射剂如喜炎平注射剂、丹参注射剂或血塞通注射剂等由于构成成分复杂，常规保存易引起配伍化学反应产生不必要的杂质，应避光保存。三、药品性状问题。由于中药注射剂大多属胶体性质[42]，在药品贮存、运输方式不当等外界物理因素影响的情况下，药品可能发生澄明度改变，出现变色、肉眼可见杂质或颗粒甚至沉淀。此时应严格核对说明书的相关性状说明，判断是否属正常现象，不可轻易输注，对肉眼不可见微粒可选择一次性精密输液器，其过滤终端孔径≤5μm，能去除药液中90%以上杂质[43]。临床工作者，特别是作为ADR事件发生第一联系人的护士更应坚持无菌观念，在各个环节均严格遵循《中成药临床应用指导原则》[9]及《中药注射剂临床使用基本原则》[44]，遵守操作规范，避免外源性污染物诱发患者变态反应或者加重原有ADR。注重溶媒选择、注射剂量、注药速度、时间间隔的把控，切忌盲目与西药混用或混合产生不当配伍，有报道显示联合用药种类与ADR发生率呈正相关[45]，如必须多药联用应在安全间隔时间后进行，并及时冲管，可有效避免ADR发生[46]。避免重复用药、过度用药、序贯给药，综合降低中药注射剂临床ADR发生率。

4.2.4 加大中药注射剂基础开发和研究投入，实现产业链生命周期统一化

当前我国中药注射剂已有批准文号高达923个，允许批量生产制造的种类已高达134种[47]，但其发展拥有三大不平衡因素：(1)不同类型药剂研发水平不平衡。中药注射剂目前仍处在不断创新的研发阶段，对于如前文所述柴胡、清开灵注射剂等品种的研究虽已相当深入，但随着患者病情复杂程度上升其使用率远不如前，亟待新型制剂的应用。而时间区间的狭窄极大限制了其临床试用和上市速度，故除在国家经济、人才的投入之外，企业也应加大投入引进先进技术充分发掘新药途径，综合现代化手段进一步降低ADR发生率；(2)不同药厂制备工艺水平不统一。由于地域环境的不同，在长期生产实践中各药厂的制备工艺已浑然天成，大相径庭的制备工艺在一定时期基本无法实现统一，这属于中药注射剂ADR发生的不可抗力因素。需在一个较长的时间段内加大投入力度，促进各企业强化引进和更新前沿科技工艺，尽可能达到水平统一，缩小产品质量差距，优化药物ADR问题；(3)不同成品质量控制标准不完善。在各项条件成熟后，应在坚持执行GMP标准同时将质控贯穿生产各个环节，达到全产业链高质量监测运行，以优势制备工艺技术要求因地制宜制定相应的严苛质量标准，如指纹图谱技术、超临界流体萃取技术等，进一步提升中药注射剂总体质量水平。

4.2.5 高危中药注射剂目录的建立

高危药品的概念最早经由美国安全用药研究所(Institute For Safe Medication Practices，ISMP)于上世纪90年代提出，后为顺应医疗卫生行业需要进行了多次的修订和扩充[48,49]。而高危中药注射剂概念的提出及高危中药注射剂目录的建立，不仅强化了各大医院药事管理科等相关职能部门职责，还弥补了院方对不同种类高危中药注射剂ADR信息检索统计和数据分析的短板，可为临床合理用药提供更加直观准确的数字化信息，并巧妙的将高危中药注射剂信息化管理与药物研究相关联[50]。但是，目录应随中药注射剂种类变化、国家药品质量安全大数据信息更新、相关行业政策规范等要素进行实时更新，筛选需实时、准确，及时将高危中药注射剂纳入统一管理范畴，进而实现ADR发生率可视化、透明化降低。

5 总结与展望

综上所述，中医药是我国医药卫生事业发展的国粹，其随信息化、现代化发展应运而生的新剂型——中药注射剂作为时代标杆和精华理应被传承和弘扬光大，虽然前期基础研究较为薄弱，但临床工作者应本着严谨求实的科研态度和实事求是的职业精神面对各类ADR事件的出现，避免误读实际，更不能全盘否定传承千年的中医药文化。即使当前对于中药注射剂的研究和开发仍存在诸多不成熟、不确定因素，我们仍旧需对其安全性问题做出理性判析，通过严格把关革新制备工艺、完善药物流通、强化监测管理、深入研究开发、遵循基本理论、坚持无菌操作、规范用药流程及严把药物适应证等环节，在充分保障患者生命健康和医疗权益、最大程度降低临床ADR事件发生率的基础上进一步建立起系统的中药注射剂应用理论体系，不断创新求索，弥补短板缺憾，推动促进我国中医药卫生事业在世界医学之林蓬勃发展。