雄激素受体（AR）在浸润性乳腺癌中的表达及其与乳腺癌分子分型的相关性

袁小庆，邢益祥，赵 铁

（铜陵市人民医院病理科，铜陵 244002）

乳腺癌为高发妇科肿瘤，具有较高的异质性，在形态学、分子分型方面存在较大的个体差异，造成不同患者对治疗方案的敏感性及预后也有较大差异。因此在乳腺癌患者的临床治疗中，明确患者的分子分型非常重要。分子分型指通过分子分析技术对肿瘤进行分类，目前，临床有关乳腺癌患者的雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）及人类表皮生长因子受体2（HER2）、Ki-67指数的表达已有较多研究，并根据上述分子的表达结果将乳腺癌患者分为Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型与三阴性型共4种分子分型［1］。雄激素受体（androgen receptor，AR）是一种类固醇激素核受体，在部分乳腺癌患者中高度表达，研究发现［2］，约70%～90%的乳腺癌ER阳性患者可同时表达AR，且阳性率可高于ER或PR，会在一定程度上抑制肿瘤细胞增殖，但其与浸润性乳腺癌患者分子分型的相关性研究仍较为缺乏。本研究以60例浸润性乳腺癌患者为例，探讨AR表达对与乳腺癌分子分型的相关性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基本资料选取本院2016年3月～2019年12月收治的60例浸润性乳腺癌患者进行前瞻性研究，研究获得我院伦理委员会批准。

纳入标准：①经术后病理证实为浸润性乳腺癌；②术前未接受任何治疗；③年龄18～75岁；④无乳腺癌之外的其他疾病；⑤病史资料与随访资料完善；⑥签署知情同意书。排除标准：①有其他恶性肿瘤史者；②伴严重脏器功能不全者；③伴严重基础疾病者；④配合随访并获得完整随访资料。

1.2 方法

1.2.1 一般资料比较不同年龄、月经状态、肿瘤直径、TNM分期、组织学类型与淋巴结状态患者的AR阳性率。

1.2.2 免疫组织化学检测组织标本经10%中性甲醛固定、石蜡包埋，连续切片，厚度4μm。SP二步法检测组织标本中ER、PR、Ki-67、HER2、AR蛋白表达，DAB显色，苏木精染色，100倍光镜下观察。检测抗体购自福建迈新生物技术开发有限公司。①ER与PR阳性判定：主要表达于细胞核，阳性细胞占比＞1%为阳性。②HER2阳性判定：主要表达于细胞膜，阳性细胞占比＞10%为阳性；行进一步FISH检测，HER2基因有扩增则为阳性，无扩增为阴性。③Ki-67阳性判定：表达于细胞核，阳性细胞数＞14%为高表达，≤14%为低表达。④AR阳性判定：表达于细胞核，阳性细胞数＞10%为阳性。⑤乳腺癌分子分型：ER、PR阳性细胞数占比≥20%、HER2阴性且Ki-67低表达，为 Luminal A型；ER阳性、HER2阴性、Ki-67高表达（或PR阳性细胞数占比＜20%），或ER、HER2阳性，为Luminal B型；ER及PR阴性、HER2阳性，为HER2过表达型；ER、PR及HER2均阴性，为三阴性型。

1.3 观察指标

1.3.1 不同病理特征的AR表达比较不同年龄、月经状态、肿瘤直径、组织学类型、淋巴结状态、临床分期、组织学分级、ER表达、PR表达、Ki-67表达、HER-2表达、分子分型患者的AR阳性率。

1.3.2 相关性分析采用Spearman相关法分析AR表达与乳腺癌分子分型的相关性。

1.4 统计学处理采用SPSS 19.0进行统计处理，计数资料χ2检验；采用Spearman相关法分析AR表达与分子分型的相关性，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同临床特征患者的AR阳性率比较60例患者中，AR阳性率71.67%（43/60）。不同年龄、月经状态、肿瘤直径、组织学类型、淋巴结状态患者AR阳性率的差异无统计学意义（P＞0.05）。临床分期Ⅰ、Ⅱ期及组织学Ⅰ、Ⅱ级患者的AR阳性率高于Ⅲ、Ⅳ期及组织学Ⅲ级患者（P＜0.05）。见表1。

表1 不同临床特征患者的AR阳性率比较n（%）

2.2 不同分子分型患者的AR阳性率比较不同Ki-67与HER-2表达患者的AR阳性率差异无统计学意义（P＞0.05）。ER、PR阳性及Luminal A型、Luminal B型患者的AR阳性率高于ER、PR阴性及HER-2过表达型、三阴性型患者（P＜0.05）。见表2。

表2 不同分子分型患者的AR阳性率比较n（%）

2.3 相关性分析经Spearman相关法分析，患者AR表达与ER表达（r=0.326，P=0.011）、PR表达（r=0.299，P=0.020）、分子分型（r=0.403，P=0.001）呈正相关。见表3。

表3 AR表达与分子分型的相关性分析

3 讨论

ER与PR属于核受体甾族化合物，在细胞信号通路中发挥关键作用，可在一定程度上调节基因表达，在乳腺癌患者内分泌的靶点治疗中的价值已获得认可［3］。目前以ER、PR和HER2免疫组化结果为依据的分子分型在乳腺癌患者的治疗决策中起到重要作用，以三阴性型预后最差。AR结构与ER、PR非常相似，目前认为［4］，AR表达也可为乳腺癌的靶向治疗提供有利参考，但缺乏数据支撑。基于此，本研究重要针对浸润性乳腺癌患者的AR情况进行分析。

相关报道中［5］，浸润性乳腺癌的AR阳性率约为50%～85%，本研究中60例患者的AR阳性率为71.67%，与相关结果相符。AR阳性率差异较大的原因考虑与阳性标准有关，目前多以1%或10%作为临界值［6］，本研究选择的是相对更为常用的10%作为临界值。有国外专家发现［7］，AR阳性标准的选择虽然会对阳性率造成较大影响，但经亚组分析证实对研究结果的趋势不会造成显著影响。按AR表达情况将入选患者分为AR阳性与AR阴性，结果显示AR表达在不同年龄、月经状态、肿瘤直径、组织学类型、淋巴结状态患者中未呈现明显差异，而在临床分期与组织学分级方面，临床分期Ⅰ、Ⅱ期患者AR阳性率为80.49%，高于Ⅲ、Ⅳ期患者的57.89%；组织学Ⅰ、Ⅱ级患者的AR阳性率为83.33%，高于Ⅲ级患者的54.17%，提示临床分期越低、组织学分级越低，AR阳性率越大，这一结果考虑与临床分期、组织学分级越低，肿瘤的恶性程度越低、侵袭性越弱有关，这一结果提示AR表达可在一定程度上反映肿瘤恶性程度与侵袭性。

在以往研究中，ER与PR阳性患者相较于阴性患者可获得更理想预后。而本研究中，ER与PR阳性患者中的AR阳性率相对阴性患者更高，这一结果进一步提示AR阳性是患者预后的有利因素。在分子分型方面，Luminal A型、Luminal B型患者的阳性率明显高于三阴性型，而AR阳性率最低的三阴性型，也被以往证实是预后最差的分型，这一结果进一步验证了AR表达影响浸润性乳腺癌预后的较大可能。国外也有类似研究［8］，认为AR阳性表达是预后的保护因素之一，较之AR阴性患者，AR阳性表达患者的生存时间获得延长。研究发现［9］，AR对肿瘤的调控需经过复杂的通道途径，其中AR经丝裂原激活的蛋白激酶ER/PR信号通路是其对乳腺癌细胞进行调节的主要通路之一。ER经基因转录后产生ERα与ERβ两个亚型，而AR可抑制ERα活性，使需经ERα介导的信号通路被切断，从而抑制乳腺上皮细胞增殖；同时，AR对ERβ表达具有上调作用，可对肿瘤细胞侵袭与转移发挥抑制作用，有利于患者的病情控制。也有研究发现［10］，AR阳性患者对他莫昔芬的敏感度相对更高，考虑与雄激素、雌激素间具有拮抗作用，可更好的进入平衡状态有关，同时也说明，AR阳性的激素依赖型乳腺癌患者可获得更佳预后。另外，近年有研究发现［11］，当AR呈高表达时，可通过上调HER2表达的途径促进肿瘤细胞增殖，对患者预后造成不利影响。也有专家认为［12］，AR过度表达对乳腺癌患者的不利影响有待进一步证实。上述结果提示，AR对肿瘤细胞的侵袭与转移具有双向调节作用，并非盲目上调AR表达就可对乳腺癌预后的改善起到有利作用，如何通过调控AR表达实现AR与HER2之间的平衡，从而进一步提高临床靶向治疗的效果将会是之后的研究重点。

综上所述，AR与浸润性乳腺癌患者的ER及PR表达有较大关联，ER及PR阳性患者中的AR阳性率相对更高，且分子分型为三阴性型患者的AR阳性率最低，临床可将AR表达用于指导治疗方案的选择及预后评估。