益肝血合酸枣仁汤加减治疗围绝经期妇女失眠对性激素水平 及睡眠质量的影响

王鸣瑞，方朝晖，韩 辉，丁小娟

（1.安徽中医药大学中西医结合学院公共卫生与全科医学教研室，合肥 230012；2.安徽中医药大学第一附属医院内分泌科，合肥 230031；3.安徽中医药大学第一附属医院脑病科，合肥 230031；4.安徽中医药大学第一附属医院肿瘤科，合肥 230031）

由于内分泌系统功能减退，人体生殖机能与自主神经功能互相影响，女性在围绝经期间可能会出现一系列神经精神症状，包括月经失调、性功能下降、恶心眩晕、失眠乏力、情绪波动、神经衰弱以及潮热等表现，医学研究将其统称为围绝经期综合征［1-2］。围绝经期妇女发生睡眠障碍的主要原因在于性激素水平的变化，失眠会影响到患者的休息质量和日常生活，使患者心理、生理症状加重，因此应当得到临床重视。目前治疗围绝经期失眠患者一般使用艾司唑仑、右佐匹克隆等镇静类药物，必要时也可进行性激素替代治疗［3-5］，但此类疗法仅能够针对症状加以缓解，且存在一定副作用，需审慎使用［6］。近年来中西医疗法逐渐在围绝经期综合征中得以应用，中医学认为失眠属“不寐”之症，围绝经期人体阴虚不能敛阳、阳盛难以入阴，肝气逆乱、耗损阴血，致心神失养、月经不调，是造成失眠发生的重要前提，此疾属于肝血亏虚证型，应当对症给予益肝养血药物调节脏腑功能［7-8］，酸枣仁汤作为中医传统汤方，可治疗由肝血不足、虚热内扰引起的睡眠障碍，养血安神效果显著。本研究基于此，在治疗围绝经期失眠患者期间应用益肝血合酸枣仁汤加减并观察其临床疗效，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选择2018年7月～2020年7月于本院就诊的138例围绝经期发生失眠的女性患者，按随机数表法分为观察组和对照组，各69例。观察组：年龄45～54岁，平均年龄（49.12±2.20）岁；绝经情况：已绝经43例，未绝经26例；失眠病程5个月～14个月，平均（10.01±1.39）个月；失眠程度分级［9］：轻度39例，中度20例，重度10例。对照组：年龄43～53岁，平均年龄（48.98±2.45）岁；绝经情况：已绝经45例，未绝经24例；失眠病程6个月～17个月，平均（10.74±1.56）个月；失眠程度分级：轻度42例，中度18例，重度9例。比较两组基线资料，差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：①符合《中华妇产科学》［10］关于围绝经期的判定标准，绝经改变迹象明显；失眠症状均符合《中国成人失眠诊断与治疗指南》［11］相关诊断标准，表现为入睡困难、睡眠质量降低、睡眠时间缩短、失眠反复发作、频率增加等，病程持续3个月以上；②均符合《中药新药临床研究指导原则》［12］中肝血亏虚证型诊断标准，主症失眠多梦、视力减退、面色苍白、头晕目眩，次症手足麻木、精神倦怠、心慌心悸、脱发，舌淡红、苔薄白，脉弦细；③认知正常，配合治疗；④改良更年期综合征量表（Kupperman）评分在21分以上；⑤匹兹堡睡眠质量指数（pittsburgh sleep quality index，PSQI）评分在7分以上。排除标准：①近期接受过同类型药物或激素治疗；②心、肺、肾、肝严重损伤；③合并恶性肿瘤；④合并甲状腺功能异常；⑤合并子宫、卵巢疾病，或接受过切除手术治疗；⑥合并内分泌系统性疾病；⑦因眼部疾病造成的视力受损；⑧药物过敏者；⑨合并严重精神疾病、心理疾病；⑩因其他原因所致的继发性失眠。本研究由伦理委员会通过，患者及家属签署同意书。

1.2 治疗方案对照组接受常规治疗，给予患者口服艾司唑仑片（广东台城制药股份有限公司生产，国药准字H44021098），1mg/次，1次/d，患者在日常生活中应注意饮食营养摄入，同时坚持进行体育锻炼，保持良好的生活习惯。观察组同时服用益肝血合酸枣仁汤加减治疗［13］，汤方组成如下：酸枣仁20g、川芎、柴胡、麦冬、当归各15g、茯苓、半夏各12g、知母10g、五味子、炙甘草各6g，头晕目眩者加党参、珍珠母各10g，多梦惊悸者加龙骨、牡蛎各15g，情志烦乱者加葛根12g、黄连9g，并根据患者症状表现加减对应药物剂量，汤方由本院中医药剂科统一煎制，300mL/剂，1剂/d，分早晚两次服用。两组均持续用药4周。

1.3 观察指标（1）临床疗效［14］：①痊愈：睡眠障碍相关症状完全消失，PSQI评分降幅达95%及以上；②显效：睡眠障碍相关症状明显好转，PSQI评分降幅达70%及以上但未及95%；③有效：睡眠障碍相关症状部分好转，PSQI评分降幅达30%及以上但未及70%；④无效：睡眠障碍相关症状无好转或恶化，PSQI评分降幅低于30%。总有效率=痊愈率+显效率+有效率。（2）中医证候评分：应用中医证候量表［15］评估两组治疗前及治疗4周后失眠多梦、面色苍白、视力减退、头晕目眩等主要症状缓解情况，按照严重程度分别计0～3分，分数越高代表症状越严重。（3）性激素水平：实验室检测仪器为美国贝克曼库尔特AU5800全自动生化分析仪，测量方法为电化学发光免疫法，分别采集两组治疗前及治疗4周后晨间空腹静脉血液样本5mL，离心取得血清，测定血清卵泡刺激素（follicular stimulating hormone，FSH）、促黄体生成素（luteotropic hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）水平变化。（4）睡眠质量：应用PSQI量表对两组治疗前及治疗4周后的睡眠质量进行评估［16］，该量表包括主观睡眠质量、睡眠潜伏期、睡眠持续性、睡眠效率、睡眠紊乱、药物使用、日间功能紊乱共7个评分因子，单因子以0～3分计分，总分21分，分数越高代表睡眠质量越差。（5）记录两组治疗期间发生的各类药物不良反应。

1.4 统计学方法使用统计学软件SPSS 22.0处理数据。计数资料用率表示，行χ2检验；计量资料用mean±SD表示，行t检验。P＜0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效观察组治疗总有效率为95.65%，高于对照组总有效率85.51%（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较［例（%）］

2.2 中医证候评分治疗前，两组各项中医证候评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，两组各项中医证候评分均较治疗前降低，观察组各项中医证候评分均低于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组中医主症候评分比较（分）

2.3 性激素治疗前，两组FSH、LH、E2水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，两组FSH、LH水平均较治疗前降低，E2水平均较治疗前升高，观察组FSH、LH水平低于对照组，E2水平高于对照组（P＜0.05），见表3。

表3 两组性激素水平变化比较

2.4 睡眠质量治疗前，两组PSQI各项评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗4周后，两组PSQI各项评分均较治疗前降低，观察组PSQI各项评分均低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组睡眠质量评分比较（分）

2.5 不良反应两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表5。所有不良反应均于患者服药后1周内逐渐缓解并恢复正常，均未造成严重后果。

表5 两组不良反应发生率比较［例（%）］

3 讨论

围绝经期是女性由中年向老年转变的必经生理阶段，医学研究统计显示，女性围绝经期间睡眠障碍的发生率可高达70%［17］，失眠的发生与女性生理、心理、社会环境等多方面因素相关，从病理学角度分析，围绝经期女性卵巢功能出现退化，下丘脑-垂体-卵巢轴反馈调节发生紊乱，雌激素分泌不足，单胺类神经递质分泌异常，除生殖发育功能下降之外，人体神经系统、心血管系统、骨骼生长及泌尿系统均可能受到不同程度影响，因此围绝经期躯体症状往往表现出多样性和复杂性。失眠属于神经精神症状，常规西医药物治疗所使用的的艾司唑仑属于苯二氮卓类药物，可作用于大脑边缘系统，通过增强γ-氨基丁酸的神经抑制作用起到神经控制效果，但也有部分研究表明长期服用艾司唑仑可能产生药物依赖性，诱发戒断综合征［18-19］。由此可见，想要改善患者的失眠症状，应在保证药物安全使用的前提下，综合考虑引起失眠的相关影响因素，制定更为全面的治疗方案。

既往大量研究表明，针对围绝经期失眠患者，使用中医疗法结合西医常规药物治疗具有一定可行性。中医古籍中记载：“不寐者，病在阳不交阴也。”围绝经期妇女天癸渐竭、冲任衰少，阴阳失调导致脏腑功能紊乱无序，肝主疏泄，阴血耗损过度，不足以滋养肝脏，导致疏泄失调，肝阴虚损、肝阳上亢，使心气不和、神魂不安，此为不寐之症发生的基本病机［20-21］，为治疗肝血亏虚型失眠，汤方治疗应以肝为本，采用养血敛阳之法加以调理。本研究所使用的益肝血合酸枣仁汤针对患者症状表现进行适当加减，以常规酸枣仁汤为基础加以改进，汤方中酸枣仁作为君药，起到养肝宁心、安神镇静的作用效果，川芎活血行气，柴胡疏肝升阳，麦冬养阴生津，当归甘温质润、补血调经，茯苓可治心悸失眠，半夏可治夜卧不安，知母主治高热烦躁，五味子护肝养阴，炙甘草疏肝解郁、益气复脉，诸药调和，在治本的同时兼顾心理、精神的调节。药理学研究显示，酸枣仁汤中的生物活性分子可能通过作用于多种受体和信号通路起到中枢神经抑制作用，抗惊厥效果明显，不仅能够保护神经系统功能，调节神经元活动，还能够调控免疫系统，清除多余的活性氧等物质，下调炎性因子过度表达，达到改善失眠症状的治疗效果［22］。本研究结果显示，应用益肝血合酸枣仁汤加减治疗后，观察组患者临床疗效优于对照组，且中医证候评分均低于对照组。单韵等［23］学者将艾司唑仑与中医汤方相结合使用，发现治疗后围绝经期妇女失眠明显缓解，与本研究结果一致。中医汤方作用机理复杂，对神经系统、免疫系统、血液循环系统均具有积极影响，使患者肝脏血运调达，结合艾司唑仑等西医治疗药物可本标同治，综合改善失眠症状，较单使用镇静药物效果更佳。

FSH由垂体分泌，作为促性腺激素，与LH共同作用于卵巢并调节生殖系统功能稳定，围绝经期女性卵巢功能下降，FSH、LH失去作用靶点，导致血清中促性腺激素过量沉积［24］；E2是女性特有的一类雌激素，由卵巢分泌并参与女性的生长发育进程，是性腺功能启动的标志，也是维持正常生理周期的关键，围绝经期妇女体内E2功能下降，不仅会影响内分泌平衡，还会影响海马、前额叶等大脑区域的神经功能，引发情绪波动，是造成患者易怒、失眠的重要原因［25］。本研究结果显示，应用益肝血合酸枣仁汤加减治疗后，观察组患者体内FSH、LH水平降低，E2水平升高，较对照组变化更为显著。此结果表明经过中西医结合治疗后，患者雌激素水平出现回升，卵巢功能有所恢复，原因可能在于酸枣仁汤有效成分的作用靶点包括雌激素受体，该汤方可干预精神类固醇类激素的合成与调节通路，加强E2等激素的神经保护作用［26］，与艾司唑仑联合使用，可进一步促进下丘脑-垂体-卵巢轴功能恢复，减少卵巢器官功能衰退带来的不利影响。

通过观察两组患者睡眠质量的量化评分变化，本研究结果显示，应用益肝血合酸枣仁汤加减治疗后，观察组睡眠质量评分低于对照组。部分研究表明人体大脑内多巴胺、5-羟色胺等神经递质均参与睡眠-觉醒进程，失眠患者体内单胺类神经递质过度降解，导致多巴胺、5-羟色胺水平降低［27］，张文等［28］学者发现酸枣仁汤能够提升患者体内相关神经递质水平，达到提升睡眠质量的治疗效果，本研究结果与其一致。益肝血合酸枣仁汤加减治疗可协同艾司唑仑加强镇静、助眠效用，用药期间患者均未发生严重不良反应，表明该方案具有实际应用价值。

综上所述，益肝血合酸枣仁汤加减治疗围绝经期妇女失眠较单使用西医药物治疗效果更佳，可有效改善患者失眠症状、调节体内性激素水平、提升睡眠质量，且药物安全性较高。