RLR对乙型肝炎肝硬化食管静脉曲张程度及并发消化道出血的诊断价值

许明涛，汪强武，柯希权，汪杰，娄诗涵，马振增，王启之

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染在全球范围内形势严峻，据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)统计，全球慢性乙型肝炎病毒感染者约2.57亿，死于 HBV 感染相关疾病的人数每年约有 88.7 万,死亡原因中肝硬化占 52%[1]。 食管静脉曲张破裂出血(esophageal varices bleeding, EVB)是肝硬化最常见的致命性并发症，其具有起病急、出血量大、病死率高等特点[2]。近年来，随着止血手段的不断增多及止血技术的不断提升，其死亡率有所降低，但6周病死率仍然高达16%～26%[3-4]。因此，早期发现食管静脉曲张，并对曲张程度重、出血风险高的患者尽早干预尤为重要。评估食管静脉曲张的金标准是胃镜检查，但其作为一种侵入性检查，具有创伤性和诱发出血的风险。因此，血清学指标和一些影像学等非侵入性方法被提出来用于评估肝硬化食管静脉曲张程度及出血风险。在众多方法中，血清学指标尤为重要，因为其不需要昂贵的设备及训练有素、经验丰富的操作人员；其相对于其他方法来说，更简单、更方便、更实用，特别是在一些资源有限的地区。研究发现，红细胞分布宽度与淋巴细胞比值(red cell distribution width to lymphocyte ratio, RLR)、红细胞分布宽度与血小板比值(red cell distribution width to platelet ratio, RPR)、红细胞分布宽度(red cell distribution width, RDW)、天门冬氨酸氨基转移酶与血小板比值指数(aspartate aminotransferase to platelet ratio, APRI)等血清学指标不仅对肝纤维化严重程度及肝硬化有较好的诊断价值[5-8]，其中RPR、RDW、APRI[9-11]还与肝硬化食管静脉曲张程度及并发消化道出血相关。但RLR目前作为一种新的无创肝纤维化指标，在肝硬化食管静脉曲张及并发消化道出血中尚无相关研究报道。本研究旨在分析并比较上述指标对乙型肝炎肝硬化食管静脉曲张程度及并发消化道出血的诊断价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2017年7月至2020年10月在蚌埠医学院第一附属医院住院并行血常规、生化常规、电子胃镜检查的乙型肝炎肝硬化患者，诊断均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[12]。排除标准：①合并丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒等其他类型肝炎病毒感染、HIV感染、急慢性炎症；②合并各种严重的心、脑、肺、肾脏疾病；③既往曾行经颈静脉肝内门体分流术、脾动脉栓塞、脾切除术；④有肝恶性肿瘤及其他各种类型恶性肿瘤；⑤伴随其他慢性肝病，如非酒精性脂肪肝、自身免疫性肝病等；⑥既往有内镜下食管静脉曲张治疗史。符合纳入、排除标准患者148例，其中男112例，女36例，年龄23～82岁，平均年龄(49.0±10.0)岁。根据胃镜检查所见，结合《消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案(2009年)》[13]将148例患者分为两组：无/轻度组(33例)，中/重度组(115例)，两组在性别、年龄方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)；按是否合并消化道出血分为出血组(89例)与无出血组(59例)，两组在性别、年龄方面比较，差异亦无统计学意义(P>0.05)。本研究经医院伦理委员会审核批准，患者均存活，均签署知情同意书。

1.2 研究方法

(1)电子胃镜：使用OLYMPUS-CV290型号电子胃镜，由经验丰富的高年资医师对患者进行胃镜检查，记录内镜下所见有无静脉曲张；如有静脉曲张，详细记录曲张静脉的位置、直径、形态、红色征、糜烂、血栓、活动性出血等具体信息，然后根据曲张静脉形态、直径、红色征情况，按《消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案(2009年)》[13]分为轻、中、重度3级。轻度：曲张静脉直径≤0.3 cm，呈直线形，无红色征；中度：曲张静脉直径≤0.3 cm，有红色征或曲张静脉最大直径0.3(不包含)～1.0 cm，呈蛇形迂曲隆起，无红色征；重度：无论有无红色征，曲张静脉最大直径0.3(不包含)～1.0 cm，呈串珠样、结节样或瘤样，或曲张静脉最大直径>1.0 cm。

(2)血清学检测：合并消化道出血患者急诊采集入院时静脉血，无消化道出血所有患者入院次日清晨采集空腹静脉血，血常规用日本XE-5000自动化血液分析仪检测，肝功能指标由瑞士Cobas-C-701全自动生化测量仪检测完成。

(3)计算公式：RLR= RDW(%)/淋巴细胞计数(×109/L); RPR=RDW(%)/血小板计数(×109/L);APRI = {[AST(U/L)/正常值上限]×100}/血小板计数(×109/L)。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 不同程度食管静脉曲张患者血清学指标比较

食管静脉中/重度曲张组RLR、RDW、RPR水平均显著高于无/轻度曲张组(均P<0.01)；而两组间APRI差异无统计学意义(P=0.97)，见表1。

2.2 乙型肝炎肝硬化并发消化道出血患者与未出血患者血清学指标比较

并发消化道出血患者的RLR、RDW、RPR水平显著高于无消化道出血患者，差异均有统计学意义(均P<0.01)；而APRI在出血与无出血组间差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3 各血清学指标与食管静脉中/重曲张及并发消化道出血的相关性分析

RLR、RDW、RPR均与食管静脉中/重度曲张呈正相关(r值分别为：0.625、0.370和0.381，P<0.01)，APRI与食管静脉曲张无关(r=0.10，P=0.905)。RLR、RDW、RPR均与乙型肝炎肝硬化并发消化道出血呈正相关(r值分别为：0.641、0.449和0.303，P<0.01)，APRI与其无关(r=-0.153，P=0.063)。

2.4 RLR、RDW、RPR对食管静脉中/重度曲张及并发消化道出血的诊断价值

在诊断食管静脉中/重度曲张方面，RLR的曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.934，95%CI为0.892～0.975，高于其他诊断指标(图1)，其临界值为16.075，敏感度、特异度分别为82.6%、97.0%，见表3；在诊断乙型肝炎肝硬化并发消化道出血方面，RLR的AUC为0.878，95%CI为0.824～0.932，高于其他诊断指标(图2)，其临界值为18.040，灵敏度、特异度分别为82.0%、78.0%，见表4。

表1 乙型肝炎肝硬化不同程度食管静脉曲张患者血清学指标的比较[M(Q1, Q3)]

表2 乙型肝炎肝硬化并发消化道出血患者与未出血患者血清学指标的比较[M(Q1,Q3)]

表3 各血清学指标对食管静脉中/重度曲张的诊断价值

表4 各血清学指标对乙型肝炎肝硬化并发消化道出血的诊断价值

3 讨论

我国乙型肝炎病毒感染人数较多，随着病情的发展，很多患者都会进展为肝硬化。门静脉高压是肝硬化失代偿期主要临床表现之一，而EVB是门静脉高压最常见的致命性并发症，由于曲张静脉壁薄，弹性收缩较弱，血管内压力大，生理性止血困难，不易自行止血，死亡率高。因此，尽早准确评估食管静脉曲张程度及并发消化道出血风险，对曲张程度重及并发消化道出血风险高的患者及时干预，有助于减少食管静脉曲张破裂出血的发生。电子胃镜检查是明确食管静脉曲张程度及评估出血风险的最佳方法，但由于其有创性，有相当一部分患者不愿接受胃镜检查或因出血、贫血、低钾血症、低蛋白血症、低氧血症等暂时不能接受胃镜检查；而血清学指标相对于电子胃镜检查来说，具有无创、简单、快捷等优点。因此探索一种可以准确评估食管静脉曲张程度及出血风险的血清学指标意义重大。

图2 RDW、RLR、RPR诊断乙型肝炎肝硬化并发消化道出血的ROC曲线图

RDW是血常规检查中的一部分，是反映红细胞异质性大小的一个参数，既往主要用于贫血的鉴别诊断[14]。近年来，大量研究表明[15-22]，RDW作为炎症标志物的一种，与包括各种肝脏疾病在内的多种疾病的严重程度及预后相关。在乙型肝炎方面[7,23-24]，研究发现肝硬化患者的RDW水平显著高于慢性肝炎及健康对照者，与慢性肝炎的严重程度呈正相关；通过多因素回归分析，RDW是慢性乙型肝炎相关肝脏疾病死亡的独立预测因子，可预测乙型肝炎患者3个月的死亡率。Fan等[25]用荟萃分析回顾了24项研究，共纳入3272例HBV患者及2209例健康对照者，结果也证实了RDW与肝病的严重程度相关。近期研究表明，RDW、RPR不仅与乙型肝炎肝纤维化严重程度相关，还与乙型肝炎肝硬化食管静脉曲张程度相关，对食管静脉曲张程度及并发消化道出血具有一定的诊断价值[9-10]。

与RDW相似，RLR做为一种新的无创肝纤维化指标，由RDW与淋巴细胞计数的比值组成。Zhang等[5]研究发现，乙型肝炎肝硬化患者RLR水平显著高于慢性乙型肝炎及健康对照者，其对乙型肝炎肝硬化的诊断效能优于RDW、基于4因子的肝纤维化指数和 APRI。在一项关于戊型肝炎肝衰竭方面的研究中[26]，RLR被证实是其独立预测因子，对戊型肝炎肝衰竭预测的敏感性和特异性优于RDW、NLR。此外，RLR还被证明在原发性硬化性胆管炎晚期肝硬化患者中显著增高，其对晚期肝硬化诊断的准确性较好[27]。

本研究发现，在食管静脉中/重度曲张及并发消化道出血患者中，RLR、RDW、RPR水平显著增高，RLR、RDW、RPR水平与乙型肝炎肝硬化食管静脉中/重度曲张及并发消化道出血呈正相关。其中RLR的相关性最强，其对食管静脉中/重度曲张的诊断价值优于RDW、RPR，其灵敏度和特异度分别为：0.826、0.970。在乙型肝炎肝硬化并发消化道出血评估方面，RLR亦优于RDW、RPR，其灵敏度和特异度分别为：0.820、0.780。RLR水平的增高由RDW水平的增加和或淋巴细胞计数的减低引起，但RLR水平改变与HBV相关肝脏疾病严重程度之间关系的确切机制尚不清楚。RLR水平的增加可能与下列因素有关：①慢性HBV相关肝纤维化和肝硬化，导致门静脉高压及随后的脾功能亢进，随着脾亢的加重，红细胞及白细胞寿命缩短，从而导致RDW增加及淋巴细胞计数减低[28]；②炎症因子如白介素(IL)-1β和IL-6等可能抑制铁代谢和促红细胞生成素的产生，使红细胞成熟受抑制、促红细胞生成素合成障碍或活性异常,导致RDW水平升高[29]；③氧化应激对红细胞的稳定和存活有着较大影响，而其在肝脏疾病中普遍存在，低的血清抗氧化物浓度已被证实与RDW升高有关[25]；④过多的肝细胞坏死，导致肝脏储存的铁、维生素B12和叶酸减少，从而导致RDW水平升高[30]；⑤肝硬化病程中患者营养不良及消化吸收差，致使造血原料如铁、维生素B12或叶酸缺乏，从而影响红细胞的生成和成熟，导致RDW水平升高[31]；⑥过度免疫激活通过活化诱导细胞死亡及淋巴细胞生成受损，导致淋巴细胞数量减少[32]；⑦淋巴细胞计数与机体营养状况有关，而肝硬化失代偿期时胃肠道淤血水肿、消化吸收障碍，机体营养状况较差，故肝硬化失代偿期患者淋巴细胞计数减低[33]。本研究未发现APRI与乙型肝炎肝硬化食管静脉程度及并发消化道出血相关，这与胡玉华[11]的研究结果不一致，其可能原因与乙型肝炎肝硬化患者肝功能受过多因素影响有关。

综上所述，RLR与乙型肝炎肝硬化食管静脉中/重度曲张及并发消化道出血相关，其对中/重度食管静脉曲张及并发消化道出血诊断价值、敏感性、特异性较高，具有一定的临床应用价值，可作为临床初筛的一种简便方法，为临床评估患者病情提供参考。由于本研究所纳入样本数较小，日后仍需多中心、大样本的研究进一步证实该结果。