双重血浆分子吸附系统联合血液滤过治疗慢加急性肝衰竭的疗效分析

陈丽芬，姚朝光，蓝婧，覃冬林，欧琴，黄霜湘，覃家凭，吴晓云

慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)是指在慢性肝病基础上由多种因素诱发的，以急性肝功能恶化，伴有多器官功能衰竭，以及短期病死率高为特征的一组临床综合征[1-2]。早期进行人工肝治疗，可为ACLF患者肝功能恢复及肝细胞再生创造有利条件，也可为等待肝移植争取时间[3]。目前，临床多采用血液滤过(hemofiltration，HF)联合其他非生物型人工肝治疗模式，以提高ACLF救治成功率。血浆置换(plasma exchange，PE)可明显降低ACLF病死率，但受血浆供应不足和不良反应风险等因素影响，其应用受到一定限制[4]。双重血浆分子吸附系统(double plasma molecular adsorption system，DPMAS)采用2种吸附柱，即离子交换树脂和中性大孔吸附树脂联合进行血浆吸附治疗，该疗法不仅可特异性吸附胆红素，还可清除内毒素、炎症介质等，克服了PE的诸多缺点[5]。本研究回顾性分析63例ACLF患者临床资料，对比DPMAS联合HF、PE联合HF 两种治疗方案的有效性和安全性，现报道如下。

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月至2020年7月河池市人民医院消化内科收治的66例ACLF患者的临床资料。纳入标准：①符合《肝衰竭诊治指南(2018年版)》[6]制定的诊断标准；②年龄≥18岁；③黄疸进行性加重，血清总胆红素(TBiL)≥正常值上限(ULN)10倍或每日上升≥17.1 μmol/L。排除标准：①恶性肿瘤；②HIV感染者；③肝外梗阻致胆汁淤积；④活动性出血或弥漫性血管内凝血；⑤鱼精蛋白、肝素等过敏者。根据治疗方法不同分为观察组和对照组。观察组33例，其中男性20例，女性13例；年龄20～71岁，平均年龄(42.38±11.67)岁；病因：病毒性肝炎24例，药物性肝炎6例，酒精性肝炎3例；亚太肝脏研究学会(APASL)ACLF分级：Ⅰ级19例，Ⅱ级14例；合并症：肝性脑病22例，肝肾综合征8例，其他3例。对照组30例，其中男性19例，女性11例；年龄22～70岁，平均年龄(43.05±10.28)岁；病因：病毒性肝炎23例，药物性肝炎5例，酒精性肝炎2例；亚太肝脏研究学会(APASL)ACLF分级：Ⅰ级17例，Ⅱ级13例；合并症：肝性脑病20例，肝肾综合征8例，其他2例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会审核批准(批号：河医伦审[2020]023号)。

1.2 方法

所有患者均接受内科综合治疗，包括护肝、降酶、退黄、补充白蛋白、营养支持、维持水电解质平衡等，并积极预防并发症。

1.2.1 对照组 给予血浆置换联合血液滤过，血浆置换量为2 000～2 500 mL，持续4～6 h，血液速度100～150 mL/min；血液滤过的透析和超滤速度均为25～50 mL/(kg·h)，持续24～72 h；治疗前予以葡萄糖酸钙、地塞米松预防过敏反应。

1.2.2 观察组 给予DPMAS联合血液滤过，具体操作如下：先分离血浆，使用BS330胆红素吸附器(威海威高血液净化制品有限公司)、HA330-Ⅱ 中性大孔树脂吸附器(威海威高血液净化制品有限公司)进行床旁DPMAS，循环吸附血浆 5 000 mL，然后回收吸附柱中的血浆，再使用血浆1 500～2 000 mL进行血液滤过治疗，方法与对照一致。

1.3 观察指标

1.3.1 肝功能 分别于治疗前及治疗后7 d，取患者清晨空腹静脉血，并采用全自动生化分析仪检测总胆红素(TBiL)、直接胆红素(DBil)及丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平。

1.3.2 凝血功能 分别于治疗前及治疗后7 d，采用全自动血凝仪检测凝血酶原时间(PT)、凝血酶原活动度(PTA)，检测所用试剂盒由上海涵飞医疗器械有限公司提供，检测方法严格按试剂盒说明书进行。

1.3.3 炎症因子 分别于治疗前及治疗后7 d，采集患者血样并分离血清，酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及C反应蛋白(CRP)表达。ELISA试剂盒购于R&D systems公司，操作严格按试剂盒说明书进行。

1.3.4 临床疗效 显效：黄疸、腹水、出血倾向等症状体征显著缓解，TBiL降低≥50%，PTA≥60%；有效：症状体征基本缓解，TBiL降低30%～49%，PTA 40%～59%；无效：症状体征无改善，甚至恶化、死亡。总有效率=[(显效+有效)/n]×100%。

1.3.5 不良反应 统计患者治疗期间不良反应发生情况，如低血压、继发感染、皮疹等。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 两组肝功能、凝血功能比较

治疗前，两组TBiL、DBil、ALT、PTA、PT比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组TBiL、DBil、ALT均显著低于对照组(P<0.05)，两组PTA、PT比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

2.2 血清炎症因子比较

治疗前，两组IL-6、TNF-α及CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，观察组IL-6、TNF-α及CRP均显著低于对照组(P<0.05)，见表2。

2.3 临床疗效比较

观察组临床总有效率为75.76%,显著优于对照组的50.00%，差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.4 不良反应比较

表1 两组肝功能与凝血功能指标比较

表2 两组血清炎症因子比较

表3 两组临床疗效比较[n(%)]

3 讨论

以血液净化为基础的非生物型人工肝技术是当前治疗肝衰竭的有效方法之一，包括DPMAS、HF、PE、血液灌流、血液透析等[7-10]。由于上述各种技术清除的物质范围不同，临床多将两种及两种以上技术有效联合应用，例如PE联合HF，旨在利用其各自优势取长补短。作为中间型人工肝，PE不仅可有效清除肝衰竭毒素，还可补充多种生物活性物质[11-13]。然而PE清除肌酐(Cr)、血氨(NH3)及炎症介质等水溶性毒素的效果并不理想，无法改善肝性脑病、肝肾综合征等并发症；此外，该法对血浆需求大，由于我国血源紧张限制了其使用，且注入外源性血浆制品存在较高的过敏及感染风险[14]。DPMAS是一种新型血浆吸附系统，通过将特异性胆红素吸附和广谱血浆吸附有机结合，在迅速改善患者黄疸症状的同时，还可有效清除炎症介质及内毒素，延缓全身炎症反应综合症(SIRS)、多器官功能障碍综合征(MODS)的形成，为肝功能恢复创造有利条件[15-17]。

本研究显示，观察组治疗后TBiL、DBil、ALT较对照组显著降低(P<0.05)，提示DPMAS联合HF治疗可促进ACLF患者肝功能恢复，效果优于PE联合HF，这得益于DPMAS能更有效地吸附胆红素、胆汁酸、内毒素等毒性物质[18]。但在吸附上述物质的同时，DPMAS对于白蛋白、凝血因子等有益物质亦有损耗[19]。因此，本组研究中观察组患者在行DPMAS后即时PTA较治疗前减少、PT较治疗前延长。为降低出血风险，我们在DPMAS治疗后予以静脉输注血浆并酌情补充白蛋白，以改善凝血功能。因此在治疗后，两组PTA、PT比较差异无统计学意义(P>0.05)。IL-6是已知的炎症因子，主要由淋巴细胞和单核巨噬细胞分泌，可直接诱导炎症级联反应，造成肝组织炎症细胞浸润[20-21]。TNF-α是诱发肝脏炎症反应的重要介质，可激活包括IL-6在内的多种炎症因子释放，从而发挥致炎作用[22-23]。CRP作为急性时相蛋白，可反映机体炎症反应情况[24]。本研究显示，观察组治疗后IL-6、TNF-α及CRP较对照组显著降低(P<0.05)，提示DPMAS联合HF治疗能有效清除ACLF患者体内炎症介质，对降低肝损伤有积极助益。本研究中，观察组临床疗效显著优于对照组(P<0.05)，其原因与DPMAS能迅速改善患者黄疸症状、减轻炎症反应有关[25]。此外，两组低血压、继发感染、皮疹等不良反应发生率比较无统计学差异(P>0.05)，提示两种方案治疗ACLF的安全性相当。

综上所述，DPMAS联合HF治疗ACLF患者的效果优于PE联合HF，可明显降低血清炎症因子水平，促进肝功能恢复，提高临床疗效。但本研究纳入病例较少，观察时间较短，故仍有待进一步研究验证。