Noonan 综合征患儿照护负担对生活质量的影响

刘佐嘉 王秀敏 唐佳丽 李 辛

上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心 1.内分泌遗传代谢科，2.护理部（上海 200127）

Noonan 综合征是一种常见的常染色体显性遗传疾病，发病率约为1/（1000～2500），其特征为特殊面容、身材矮小、先天性心脏病（如肺动脉狭窄和肥厚性心肌病）、轻中度发育迟缓/学习障碍、骨骼异常（如胸椎、脊柱侧凸）、隐睾和骨髓增生性疾病等；其发病机制为编码RAS-MAPK信号通路蛋白的基因发生变异，该信号通路在各种细胞增殖、分化、迁移和代谢等过程中发挥关键作用[1-3]。迄今为止，对Noonan综合征仅为对症治疗，建议多学科联合治疗并发症以及终身随访[4-7]。关于Noonan 综合征人群健康管理的系统研究很少，国内外较多集中在疾病机制研究以及对于生长激素治疗的效果评价[8-9]，国内慢病儿童生活质量与照护负担相关研究中亦较少涉及这部分人群。本研究旨在探讨Noonan 综合征患儿生活质量和照护者负担对其生活的影响，为其制定多学科长期健康管理策略以及为家庭医学遗传咨询提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用方便抽样方法选取2016 年1 月-2020 年3月在上海儿童医学中心内分泌遗传代谢门诊就诊的Noonan 综合征患儿家庭进行调查。Noonan 综合征患儿纳入标准：①符合临床诊断，年龄2～12岁；②至少有1 名照护者，且照护时间≥3 个月；③能阅读中文。排除标准：①患儿神经发育障碍（孤独症等）；③病情处于病危阶段；③照护者领薪。

本研究通过医院伦理委员会批准（N o.SCMCIRB-K 2020066-1），患儿家长均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 一般资料问卷 参考相关文献[1-7]自行设计问卷，分为3 部分。第一部分为患儿个体因素，包括年龄、性别、并发症等临床资料；第二部分为照护者信息，包括与患儿关系、年龄、就业情况、文化程度、家庭经济情况等；第三部分为照护体验，包括患儿初诊症状、患儿并发症照护体验、疾病遗传咨询以及Noonan综合征诊断体验和对于诊疗的困惑问题。

1.2.2 儿童生活质量普通适用核心量表（pediatric quality of life inventory 4.0 generic core scales，PedsQL 4.0）[10-11]对2～4 岁、5～7 岁、8～12 岁儿童，应用“家长报告”评估患儿生活质量。量表共23个条目，包括4个维度，分别为生理功能（8 个条目）、情感功能（5 个条目）、社会功能（5 个条目）和角色（学校表现）功能（5个条目）；依据Likert 5级评分法，0～4级分别赋予100、75、50、25、0 分，各维度可独立计分，总分为所有条目得分总和除以所含条目数，分值越高，代表生活质量越好。

1.2.3 照护者负担问卷（caregiver burden inventory，CBI）采用修改的中文版CBI量表[12]评估照护者负担。量表共24个条目，分为5个维度，分别为生理性负担（4个条目）、情感性负担（6个条目）、社交性负担（4个条目）、时间依赖性负担（5个条目）以及发展受限性负担（5 个条目）。依据Liker 5 级评分法，从非常不同意至非常同意分别赋值0～4分，总分为0～96分，得分越高，照护负担越重。评价标准：<32分为轻度负担，32～64分为中度负担，>64分为重度负担。总量表内容效度指数（CVI）为0.95，Cronbach's α系数为0.77，量表具有良好的信效度。

1.2.4 资料收集 采用电子版及纸质版问卷进行资料收集。纸质版问卷由门诊随访以及举办团体活动时进行问卷发放；电子版通过“问卷星”形式发放，系统设置发放时1个ID仅有1次问卷填写机会，重复问卷、问卷存在空白项以及回答选项明显极化都被视为无效问卷。问卷封面为受试者知情同意书，内部包括届时问卷的目的与性质，受试者自愿参加。所有资料由双人进行复核，无误后进行资料录入。

1.3 统计学分析

使用SPSS 23.0 软件进行数据的统计分析。计数资料以例数（百分比）表示。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示；非正态分布计量资料以中位数（四分位数范围）表示，组间比较采用Kruskal Wallis或Wilcoxon 秩和检验。Noonan 综合征患儿生活质量总分经对数转换成正态分布数据后与全国常模进行单样本t检验。患儿生活质量和照护负担的相关性分析采用Spearman秩相关。采用多元回归分析Noonan综合征患儿生活质量的影响因素。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共回收问卷128份，有效问卷96份。96例Noonan综合征患儿中男40例、女56例；中位年龄4.0（3.0～5.0）岁。单因素分析结果提示，是否独生、照护者不同职业、照护者不同文化程度之间生活质量得分的差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。有无喂养困难、有无听力异常以及有无发育迟缓/学习障碍的患儿之间生活质量得分差异有统计学意义（P<0.05），见表2。

表2 Noonan综合征患儿疾病健康问题与生活质量(n=96)

2.2 生活质量现状

96 例Noonan 综合征患儿生活质量总分为49.3（34.2～59.8）分，全国常模为（81.8±12.0）分[9]，经对数转换后比较发现，Noonan 综合征患儿生活质量总分显著低于全国常模，差异有统计学意义（t=8.92，P<0.001）。其中生理功能得分为40.6（31.3～62.5）分，情感功能得分为（44.1±22.2）分，社会功能得分为55.0（36.3～60.0）分，角色功能得分为50.0（40.0～66.3）分。

2.3 照护负担得分情况

主要照护者照护负担量表总分为43.5（29.5～52.0）分，提示为中度负担；其中生理性负担得分8.0（4.0～11.5）分、情感性负担得分6.0（2.0～7.0）分、社交性负担得分6.0（4.0～10.0）分、时间依赖型负担得分12.0（7.0～15.0）分以及发展受限性负担得分12.0（7.0～15.0）分。

2.4 生活质量和照护负担的相关性分析

相关分析显示，家长负担总分与患儿总体生活质量得分呈显著正相关（r=0.65，P<0.01）；其中与生活质量总得分呈强正相关的为照护者时间依赖性负担（r=0.73）以及发展受限性负担（r=0.65，），与生活质量总得分呈弱相关的是照护者身体性负担（r=0.37）；照护者社交性负担与情感性负担与生活质量总得分无相关性（P>0.05）。见表3。

表3 Noonan综合征患儿生活质量得分与主要照护者负担得分相关性分析

2.5 生活质量影响因素分析

将生活质量得分设为因变量，以单因素分析中有统计学意义的家庭人口社会学因素、健康问题因素以及照护负担的相关维度得分作为自变量，进行多元回归分析；各因素先后进入方程形成不同的回归模型（模型1、模型2、模型3）。最终模型（模型3）纳入13 个变量。模型3 的R2=0.63，调整后R2为0.57，F=10.54（P<0.001）。见表4。

模型2相对模型1增加了听力问题、喂养困难、发育迟缓/学习障碍3 个变量，调整后R2值增加0.11，F=5.91（P<0.001）；模型3 相对模型2 增加了时间依赖性负担、发展受限性负担以及身体性负担3 个变量后，调整后R2值增加0.22，F=10.54（P<0.001）。可见照护负担因素对于预测其生活质量的贡献度为22.0%，尤其是时间依赖性负担维度（P<0.001），说明照护者时间依赖负担对于患儿生活质量有显著的预测作用。见表4。

表4 Noonan综合征生活质量影响因素多元分层回归

2.6 照护者照护体验

96例患儿中，69例因先天性心脏病就诊，10例因发育迟缓/学习障碍就诊，8 例因身材矮小就诊，6 例因视力或听力异常就诊，2例因白血病就诊，1例于产前检查诊断。初次诊断的科室分别为儿保科、耳鼻喉科、眼科、心胸外科、内分泌科、血液肿瘤科及产科。Noonan 综合征患儿家庭在照护过程中的诊疗需求主要集中在医学遗传咨询（96例，100%），多学科团队综合管理（90例，93.8%），康复训练（76例，79.2%）以及预防接种（56例，58.3%）。

3 讨论

在以家庭为中心的现代儿科医疗照护中，慢病儿童生活质量评估已成为一项必要的与健康相关的结局测量指标[13-15]。本研究中患儿的生活质量总得分49.3（34.2～59.8）分，远远低于国内常模数据，亦低于国内相关文献报道的儿童慢性疾病（包括肾脏疾病、糖尿病、哮喘、风湿免疫性疾病等）的生活质量得分[16]，说明Noonan 综合征患儿的生活质量受损较为严重，并且未得到社会关注。本研究调查患儿家庭对于健康管理的需求，许多家属表示在疾病诊断过程遇到很多阻碍。其原因部分是由于患儿就诊医院的医师缺乏对Noonan 综合征的认识，另一方面医师对于医学遗传咨询的认识与重视不够。由于Noonan 综合征是一种常见遗传性疾病，其具有特殊的面部特征以及伴随多系统的健康问题，相关学科专业医师在诊治过程中如发现患儿与Noonan 综合征的临床特征相符，即可进行分子基因检测，大多可以确诊，这对遗传咨询和管理有重要意义。更重要的是，Noonan 综合征患儿存在大量潜在的健康问题，需要通过临床评估发现，应依据与患儿年龄相适应的Noonan 综合征指南进行健康管理[4]，而且需要多学科参与、定期随访。

本研究中学龄前期儿童占91.67%，主要影响其生活质量的问题有喂养困难、视力异常以及发育迟缓/学习障碍，与国外相关研究相似[17-18]。大多Noonan综合征婴儿（75.0%）有喂养困难，吸吮不良，喂养时间延长，反复呕吐，甚至严重的喂养问题，需要管饲（24.0%）[7,17-18]。相关研究发现，Noonan综合征婴幼儿时期的喂养困难与语言发展滞后会影响其成人的教育水平与职业，从而影响其生活质量[18]。此外，研究显示约1/3 Noonan 综合征患儿只能在特殊学校学习，尽管有20%患儿进入普通学校学习，但需要额外帮助。目前对Noonan综合征患儿的神经、认知和行为发展的研究甚少，而Noonan 综合征个体间认知行为发育和学习能力差异较大[23]。因此临床医师需要为患儿制定个体化的管理方案，早期诊疗干预。

本研究中Noonan综合征患儿主要照护者照护负担得分提示中度负担，这与国内外慢病患儿相关照护负担文献的研究结果相似[19-20]。Noonan 综合征照护者在就医及照护过程中，经历及承担不同程度躯体、心理、社会及经济方面的问题。由于医疗资源分布不均衡以及初诊医师对于Noonan 综合征的认识缺乏，导致部分患儿初期的诊治过程并不顺利。大部分患儿患有先天性心脏病，在漫长的诊疗过程中，高额治疗以及康复费用给家庭造成巨大的经济负担。此外，由于Noonan综合征具有发育迟缓、喂养困难等问题，照护者需要付出大量的时间与精力。值得注意的是，本研究提示患儿照护负担总分，尤其是时间依赖性负担维度与生活质量得分呈强相关，提示患儿生活质量越高，其照护负担越重。多元分层回归分析提示，其时间依赖性负担对于预测其生活质量贡献度为22.0%，更进一步证明照护者时间依赖性负担对于其Noonan综合征患儿生活质量的影响。因此，在制定Noonan综合征患儿综合管理方案时，照护者负担应受到医疗服务机构关注，以提高患儿的生活质量。