一点红致肝窦阻塞综合征1例并文献复习

邓泽平 杨茜 覃凤燕 苏思标

患者，女，44岁，因“腹胀10 d”于2019年12月27日收住广西医科大学第一附属医院消化内镜病区。

患者于2019年12月6日午餐后无明显诱因下出现腹胀，呈持续性，伴疼痛、嗳气，无发热、恶心、呕吐等不适。当地医院上腹部超声未见明显异常，腹部CT提示腹水，予护胃等对症处理，症状未见明显缓解。既往否认有肝病、肺结核病史，否认饮酒史、家族史。3周前患者自觉尿色黄，自行服用一点红，诉将一点红根叶(约100 g/d)水煮，冷却后饮入，每日约1 500 mL。随后体质量逐渐增加约4 kg。体格检查提示肝大，右叶肋下4 cm可触及，无压痛、反跳痛，无脾大，腹壁静脉无曲张，双下肢轻度凹陷性水肿。实验室检查：血红蛋白、白细胞、血小板均正常，总蛋白51.5 g/L及白蛋白29.6 g/L轻度降低，其他肝功能提示总胆红素41.6 μmol/L、直接胆红素11.8 μmol/L、天冬氨酸转氨酶(AST)68 U/L、丙氨酸转氨酶(ALT)84 U/L均升高。凝血功能、嗜肝病毒相关血清学、自身免疫性肝病抗体、代谢性肝病等检查未见异常。大便反复找寄生虫卵均阴性。肿瘤标志物AFP、CEA、CA199均正常，CA 125 311.1 U/mL。腹水提示漏出液，蛋白15.5 g/L，血清腹水蛋白梯度(SAAG)11.4 g/L，CA125 126.1 U/mL，未找到肿瘤细胞。

我院腹部CT(图1～2)提示肝大、大量腹水，肝脏充血，静脉期和平衡期斑片状增强，肝静脉未见显影，下腔静脉狭窄，提示肝静脉流出道受阻；脾脏囊肿，直径约0.8 cm。胰腺、肠系膜、腹膜后和盆腔器官未见异常。胸部CT提示少量胸腔积液。DSA检查数字减影血管造影(DSA)提示上腔静脉、下腔静脉均通畅，肝右、肝中静脉正常，下腔静脉、上腔静脉和肝静脉压力分别为15、5、10 cmH2O。

患者入院后予限液、利尿、护肝、补充白蛋白、腹水引流等对症支持治疗。入院后第8天开始予低分子肝素5 000 IU皮下注射1次/12 h抗凝治疗。抗凝治疗1周后，患者自诉腹胀明显缓解，2020年1月11日复查腹部CT提示腹水较前减少，余大致同前。患者治疗过程中无并发症发生，好转后遂于1月14日出院。出院后予口服华法林抗凝治疗。2月初患者于当地医院复查提示总胆红素、肝酶(AST、ALT)均降至正常。腹围(过脐)由入院时81 cm降至75 cm。国际标准化比值(INR)1.55。随访半年未再出现明显腹痛、腹胀情况。

A.平扫；B.动脉期；C.静脉期；D.平衡期图1 上腹部平扫+增强CT(横断面)

图2 上腹部平扫+增强CT(冠状位)

讨论与土三七相似，一点红[Emilia sonchifolia(L.)DC]为菊科一点红属，是含有吡咯烷生物碱(PAs)的一种传统药用植物，广泛分布于全球热带及亚热带区域，1986年由中国首次报道，主要分布于华中、华南、华东和西南地区[1]。一点红在民间主要被用于清热解毒、活血化瘀、消肿止痛等。近年来，因其兼具抑制肿瘤特异性血管生成和免疫相关分子调节等方面的生物学功能[2]，一点红被广泛应用于抗肿瘤[3-4]，抗转移[5]及抗炎[6]。

肝窦阻塞综合征(HSOS)，又被称为肝小静脉闭塞病(HVOD)，是一种以体质量的快速增加、腹水、痛性肝肿大和黄疸为特征的临床综合征[7]。研究表明，PAs在肠道吸收后被肝细胞色素代谢成DHP酯，损伤肝小血管[8]，在组织学上最初表现为肝窦内皮细胞的弥漫性损伤，致使肝小叶中央静脉循环障碍、纤维化和肝脏血流阻塞，最终导致肝衰竭和门脉高压相关并发症[9]。在肝脏受损的情况下，PAs代谢物可以从血管溢出并浸润肺脏，造成肺水肿和胸腔积液，严重时可致死[10]，这或许是本例患者出现胸水的原因。在西方国家，HSOS的主要原因是造血干细胞移植(HSCT)，而在中国，该病的主要原因是服用含有PAs的传统中草药，尤其是土三七[11]。然而，一点红作为另一种含PAs并在民间被广泛应用的中草药，其所致的HSOS却鲜有报道。

PAs所致HSOS的最常见临床表现为腹水(98%～100%)、腹胀(98.3%～99.1%)、肝大(65.1%～92%)、黄疸(39.8%～57.8%)。实验室检查常提示肝功能异常及SAAG>11 g/L，而血常规无明显异常[12]。HSOS的腹部CT表现通常为肝实质密度减低，静脉期呈“地图样”和“斑片样”增强，肝静脉狭窄或显示不清楚，下腔静脉肝段受压[13]。典型的磁共振成像(MRI)在T2WI和动态增强扫描上显示出斑片状的高强度信号，在动脉和静脉期表现为不均匀的片状增强，延迟扫描期更为明显。

HSOS的确诊主要依靠肝组织病理学检查，然而由于该类患者常合并大量腹水、凝血功能异常、血小板减少[12]，肝脏穿刺活检难以完成。本例患者因大量腹水未能行肝穿刺活检，因此，CT、DSA及实验室检查对于确诊有重要意义。2017年我国提出了吡咯生物碱相关肝窦阻塞综合征诊断标准——南京标准[14]：有明确服用含PAs 植物史，符合以下3项或病理学证实为HSOS并排除其他已知疾病所致肝损伤：(1)腹胀和(或)肝区疼痛、肝大和腹水；(2)血清总胆红素升高或其他肝功能异常；(3)典型的增强CT 或MRI 表现。综合本例患者病史、症状及相关检查结果，符合PAs相关HSOS疾病诊断标准。

PAs所致HSOS需注意与失代偿期肝硬化、布加综合征(Budd-Chiari syndrome,BCS)等疾病鉴别[14]。本例患者无长期慢性肝损伤的原因如嗜肝病毒感染、脂肪肝、长期大量饮酒、自身免疫性肝病等，腹部超声未见特征性的肝脏左右叶比例失调、肝脏体积缩小、实质回声增粗、脾大等表现，故可与失代偿期肝硬化鉴别。此外，本例患者DSA提示上、下腔静脉均无阻塞及狭窄，肝静脉正常，而布加综合征患者影像学常提示下腔静脉近心端和(或)肝静脉有狭窄或闭塞，常伴肝静脉间交通支形成、第三肝门开放，故可与之相鉴别[15]。

2016年李瑭[16]等在国内首次报道了一点红致HSOS病例，该患者有更长(3个月)且更大剂量的一点红服用史，同时实验室检查也提示更高的肝酶(AST 190 U/L，ALT 193 U/L)及CA125(944.4 U/mL)水平。腹部超声及CT表现与本例患者相似。

利尿及护肝等对症支持治疗是PAs所致HSOS主要的治疗方式，抗凝治疗及经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)较少应用[14]。然而，有研究表明，抗凝治疗与对症治疗相比可显著增加HSOS疗效，并且和对症支持治疗有相同的安全性，尤其是对轻中度患者而言[17]。徐楠[18]等对43例PAs相关HSOS患者的预后分析表明，使用抗凝剂后70.8%的患者病情改善。另有研究表明，抗凝治疗的完全缓解率随着疾病严重程度的增加而下降[19]。本例患者抗凝治疗取得很好的疗效，并且没有并发症发生。此外，前列腺素E1[9]、糖皮质激素[20]也是有效的治疗药物。李瑭等[16]报道的PAs所致HSOS患者，在联合抗凝和甲强龙、前列腺素治疗后同样取得了很好的效果。对于药物治疗效果不佳的患者，可考虑行TIPS术[21]和肠系膜上静脉-下腔静脉分流术[22]。有研究表明，抗凝后序贯外科治疗可进一步改善对抗凝治疗无应答患者的预后,总体改善率达91.7%[18]。

研究表明，总胆红素[23-24]、AST[23]升高，白蛋白降低[17]，这些主要反映肝功能紊乱的实验室指标的恶化，和临床不良预后显著相关；短期内体重的迅速增加也是预后不良的敏感指标[16]。就此例患者而言，住院期间总胆红素波动在 29.6～49.1 μmol/L，AST波动在39～68 U/L，两者均处于较低水平，并且在治疗后呈下降趋势。另外，患者体质量在病程中增加并不明显，这些指标的转归也提示了较好的预后。然而，还需对患者进行长期随访，以评估该病治疗后的效果。

综上，一点红所致的HSOS既往鲜有报道，迄今为止报道的病例在临床表现、治疗上均和既往文献报道的PAs(如土三七等)所致HSOS一致。然而对该疾病的诊治仍需建立在更多病例的总结之上。此外，中草药虽蕴含丰富的使用价值，但如何做好宣教，引导人们正确使用以规避其毒性，从源头上预防该病发生，仍需更深入的思考。