伴中枢神经系统损害的多发性对称性脂肪瘤病1例报告

刘丽娟, 李宗树， 孙宏侠， 王新丽， 刘 敏， 王明宇

多发性对称性脂肪瘤病(multiple symmetrical lipomatosis,MSL)是一种原因不明的慢性脂肪异常代谢性疾病，病灶多呈对称性、弥漫性分布于颈背部、胸腹部、四肢近端等部位的皮下、浅筋膜或深筋膜间隙层内。额面部、四肢远端、舌、咽、乳房、阴囊、中枢神经系统及内脏等部位较少累及[1]。本病最早由Brodie BC于1846年首次提出，先后被Madelung OW、Lanois PE和Bensaude R进行归纳和总结，因此也称为马德隆病(Madelung’s disease)或Lanois-Bensaude综合征。MSL在地中海及东欧地区多见，总发病率约为1/40万，30～60 岁中年男性好发，男性发病率最高为女性发病率的30倍[2]。MSL在临床上并不多见，累及中枢神经系统的病例更是少有报导。本篇文章将对我院收治的1例MSL病例进行报导，以增加临床医师对该病的认识。

1 临床资料

患者,男性，41岁。因皮下肿物、尿便障碍33 y、性功能异常20 y、肢体麻木3 y加重9个月，于2020年12月19日收入我院。现病史：患者于33 y前发现双上肢异常肿物，肿物位于双上臂皮下，约黄豆粒大小呈对称性分布，无明显疼痛，当时未在意。近33 y来肿物体积逐渐增大，并累及头颈部、胸背部、骶尾部及双下肢近端。病程中伴有尿便障碍，表现为幼年起常有尿失禁，成年后房事时可有尿液自动排出，8 y前于前卫医院诊断为“神经源性膀胱”行“膀胱造瘘术”，现长期留置导尿管。排便障碍表现为腹泻及房事时便失禁。性功能异常20 y，表现为勃起无力，阳痿。3 y前患者自觉右侧下肢麻木，无头晕、耳鸣，无饮水呛咳、吞咽困难，无肢体活动障碍及言语障碍，无黑蒙及复视，无抽搐及意识障碍。9个月前上述症状加重并出现左侧下肢麻木，表现为行走时明显踩棉花感，站立不稳，向后倾倒。曾行脊椎MRI示“椎管内脂肪瘤”。为求诊治，就诊于我科。既往“先天性骶椎裂、双肾积水”20 y；“右侧面神经麻痹”病史11 y，现遗留右侧面肌痉挛，右侧表情肌活动欠灵活。否认家族遗传性疾病病史。机会性饮酒史20 y，量不多，否认吸烟史。入院查体：头部皮下、颈部、双上肢、胸背部、骶尾部、双下肢近端多处结节样肿块，无压痛、红肿，直径最大者约3×3 cm。神清语明，右侧额纹较左侧稍浅，右侧鼻唇沟浅，示齿口角向左偏斜，余颅神经查体正常。四肢肌力、肌张力正常。双侧共济运动正常。右侧肢体痛觉减退，左侧肢体浅感觉正常。提睾反射未引出，右侧腹壁反射消失。双下肢关节位置觉、音叉振动觉减退，以右侧下肢为著。双侧肱二、三头肌腱反射及膝腱反射对称存在，跟腱反射未引出。病理反射阴性。无项强，克氏征阴性。Romberg征阳性。脊柱无侧弯，活动度正常，无压痛及叩击痛，无隆起及畸形。辅助检查：影像学检查：头部MRI(见图1)：双侧外侧裂、颞叶脑沟、小脑沟、四脑室及大脑大静脉池内可见点状T1WI高信号，T2WI高信号，T2-Flair呈高信号，T2-Flair、压脂像低信号；考虑颅内多发脂肪瘤。颈椎+胸椎+腰椎MRI平扫+腰椎增强(见图2)：颈椎+胸椎+腰椎脊髓内均可见多发类圆形及条形异常信号，T1WI呈高信号，T2WI呈稍高信号，T2脂肪抑制序列呈低信号；L2-3椎体水平部髓外硬膜下见类圆形异常信号影，较大者大小约36 mm×15 mm，T1WI呈低信号，T2WI呈稍低信号，T2脂肪抑制序列呈高信号，中心部可见结节状低信号，增强扫描呈轻度强化；S3椎体水平部可见类圆形异常信号，大小约18 mm×38 mm，T1WI呈低信号，T2WI呈高信号，T2脂肪抑制序列呈高信号；硬膜囊前缘稍受压，骶椎椎弓见多发不连续，综上考虑颈髓、胸髓、腰髓内多发脂肪瘤，L2-3椎体脊膜瘤；骶管囊肿，隐性骶椎裂。体表肿物及包块彩超(见图3)：骶尾部皮下脂肪层可见数个肿物，较大者大小32.8×14.3 mm，考虑脂肪瘤。肌电图：双侧S1水平为主的神经源性损害。实验室检查：全外显子+线粒体基因检测：线粒体基因检测提示存在ND2突变基因。 综合病史、查体及辅助检查结果，临床诊断为多发性对称性脂肪瘤病、骶管囊肿、脊膜瘤、隐性骶椎裂。因经济因素，患者要求在本院保守治疗，经营养神经治疗后，患者双下肢麻木、走路不稳症状减轻。 半年后进行随访，病情暂未进展。

图1 脑沟、脑池及脑室内多发脂肪信号

图2 颈髓、胸髓、腰髓内多发脂肪信号

图3 骶尾部脂肪瘤

2 讨 论

该患自幼起病，以皮下多处肿物伴有尿便障碍为主，成年后发现逐渐出现性功能障碍及肢体麻木感。对比患者2020年9月17日头部+脊椎MRI检查结果提示体内脂肪瘤无明显增多及增大，再次证实MSL诊断及其慢性进展病程的特点。该病例脂肪瘤主要分布于脑沟、脑池、脑室、外侧裂、脊髓后索、侧索、圆锥、马尾及皮下。其中L1-L2、S1-S2、T7-T12、S1-S3及S2-S4的脊髓侧角受累明显，故产生上述症状及相应的体征。目前关于MSL发病机制较为认可的是线粒体基因损伤及染色体异常学说，线粒体基因发生突变或损伤可使细胞色素氧化酶C、儿茶酚胺活性降低及腺苷酸环化酶合成障碍，造成脂肪代谢异常引起MSL。关于MSL基因变异方面，曾发现线粒体DNA中存在m．83 44A>G突变[3，4]。在伴有神经病变的MSL患者中也陆续发现线粒体基因MFN2 P基因的P．R 707w及c.2119G>T纯合子突变[5]。同时有权威机构研究表明，MSL患者脂肪细胞中miR-125a-3p和miR-483-5p异常增多，并可通过抑制RhoA/ROCK/ERKl/2通路促进脂肪堆积[6]。本次基因检测结果：线粒体基因检测了16569个位点，其中检测出突变基因ND2，ND2基因所处位置在线粒体基因组第5466位，突变形式是由A碱基变为了G碱基，引起的氨基酸变化为苏氨酸(T)变为了丙氨酸(A)。该基因检测的覆盖度为99%；正常人群携带率为0.00048；该患的基因位点突变频率为(3859-24)/3859，属于纯合突变。至今线粒体ND2基因突变在MSL临床研究上未有报导。棕色脂肪被认为是MSL的起源[7]，因在脂肪瘤内发现了棕色脂肪组织特异性标志物(线粒体载体蛋白-分子解耦连蛋白I，UCP1，CD200)，并且MSL发病的部位与棕色脂肪的位置大致相同。长期大量饮酒是MSL发病的一个诱发因素，酒精可导致线粒体中正常生理酶的代谢过程发生紊乱，造成线粒体代谢障碍、DNA氧化及导致早衰。过量的乙醇还会通过降低β-肾上腺受体的数量和活性进一步影响肾上腺素的脂解功能 从而诱发MSL[8,9]。目前也有相关研究证实仍有33%的MSL患者无饮酒史，表明饮酒为MSL的一个重要诱因，并非致病因素。

本次报导的MSL病例属于Enzi[10]分型中的Ⅰ型。Ⅰ型主要为男性患者，可有长期饮酒史，病变主要分布于颈项部、上背部、肩部、胸腹部及四肢近端，多数主要分布于颈部，外形似“河马颈”。据相关统计85%的MSL患者可有周围神经损伤，主要累及感觉和运动系统，其中自主神经亦可受累及。结合本次肌电图结果，考虑患者的双侧前角或前根受损，该病例感觉神经波幅处于正常低值，随着病情进展尚有累及周围神经的可能性。中枢神经系统受累少见，目前国内外仅报导10余例。其主要临床表现有小脑性共济失调、记忆力减退、听力障碍、精神症状、视神经萎缩、近端性肌病、锥体束征、认知功能下降和与年龄不匹配的脑萎缩等[11,12]。 MSL在MRI呈现T1呈短信号，T2呈中长信号，脂肪抑制后为T2低信号，如有纤维组织则可呈等信号。 增强下无明显强化，若存在索状纤维结构则可显示轻度强化。病理检查为MSL诊断的金标准，镜下病灶由无包膜的脂肪构成，其内可见脂肪细胞、纤维及血管组织及少量炎细胞浸润。目前认为该肿瘤性质介于良性肿瘤及恶行肿瘤之间，极少恶变，但已有可转化为髓内肉瘤及脂肪肉瘤的病例被报导[13]。实验室检查：主要包括线粒体基因检测，因相关报导称一些代谢性疾病常与MSL发病有关，故血脂、血糖、尿酸及甲功等检查也是必要的。MSL主要根据其临床特点诊断，同时需要与单纯性肥胖、库欣综合征、甲减、HIV药物使用导致的脂肪堆积及激素的使用、神经纤维瘤病、肌纤维营养不良、脂肪肉瘤、血管脂肪瘤、冬眠瘤、脂肪垫等疾病相鉴别[14,15]。

目前对MSL无病因方面的针对性治疗，一般治疗包括戒酒、低盐、低脂及建立健康的生活方式等。相关研究表明，戒酒可减少MSL的发生率及术后复发率，但不可治愈疾病。外科手术治疗是目前推荐的治疗方法[16]，主要根据病灶的大小、累及周围组织情况及产生的并发症来合理使用。与脂肪切除术相比，抽脂术创伤小且更容易执行，然而，复发的风险是较高的，因为它很难完全消除脂肪瘤。目前使用溶脂药物治疗MSL的病例也有报导，有学者证实注射磷脂酰胆碱存在一定的有效性[17 ]，但仅起到暂时性的改善作用。综上，为进一步防治MSL，对MSL的病因及临床特性的研究将是临床及科研工作的重点。