C反应蛋白与高密度脂蛋白胆固醇比值预测缺血性脑卒中患者颈动脉斑块易损性的诊断价值研究

朱泽阳， 黄 维， 王旭颖， 邢晓明， 刘永刚

缺血性脑卒中(ischemic stroke,IS)是中国人口的主要卒中亚型，也是造成经济负担的最主要原因之一[1]。约1/5IS与颈部血管动脉粥样硬化有关[2]。动脉粥样硬化斑块可分为稳定斑块和不稳定斑块或易损斑块。多项研究表明[3,4]，颈动脉易损斑块可增加IS的风险。动脉粥样硬化发病机制是多因素引起的慢性进展性免疫炎性疾病[5]，炎症反应可促使斑块的发生、发展和破裂[6]。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)是反应全身炎症的敏感指标，一定程度上能预测动脉粥样硬化的炎症负担[7]，相反，高密度脂蛋白(high-density lipoprotein,HDL)具有抗炎、抗栓、抗氧化的保护作用。因此，二者联合可作为新的炎性标记物，但目前关于C反应蛋白与高密度脂蛋白胆固醇比值(C-reactive protein to high-density lipoprotein cholesterol ratio,CHR)与颈动脉斑块易损性的报道甚少。

本文旨在探讨CHR对颈动脉斑稳定性的预测价值，为IS的临床诊断及防治提供临床依据及思路。

1 资料与方法

1.1 研究对象收集 回顾性纳入2019年1月-2020年1月期间在保定市第一中心医院神经内科就诊的急性缺血性脑卒中患者349例。纳入标准：(1)患者及家属知情同意；(2)符合中国急性缺血性脑卒中诊治指南[8]2018年(完整版)的脑梗死诊断；(3)标准发病年龄18岁以上；(4)均行双侧颈动-静脉多普勒彩超检查了解血管斑块情况;(5)根据患者症状及查体发现存在局灶性神经功能受累阳性体征，经头部CT排除脑出血，经磁共振成像弥散加权像证实存在新发梗死灶(<7 d)，且责任病灶能解释患者所有的症状与体征。排除标准：(1)出血性脑梗死、脑动脉炎、瘤卒中、家族性血脂异常、严重感染、恶性肿瘤合并者；(2)有严重的心肝肾功能损害等疾病；(3)2 m内曾服用降脂药和抗惊厥药；(4)病历资料不全者；(5)精神病患者；(6)年龄小于18岁需排除。本研究得到保定市第一中心医院伦理委员会批准，根据颈动脉彩超结果分为无斑块组、稳定斑块组和不稳定斑块组。

1.2 临床资料收集及生化指标测定 完善研究对象临床资料收集，包括年龄、性别、血管危险因素(高血压、IS、糖尿病、房颤、冠心病、吸烟和饮酒)。对所有研究对象均测量体重、身高。所有入选患者在当日或次日清晨采集空腹静脉血，所有受检研究对象采用我院日立系列7600全自动生化分析仪测定检测血脂、血常规、糖化血红蛋白、空腹血糖、高同型半胱氨酸(Hcy)。美国贝克曼特定蛋白分析系统检测CRP。计算出体重指数(body mass index,BMI)以及CHR。

1.3 颈动脉超声检查 超声科专业医生使用美国产飞利浦EPIQ7C彩超仪检查，患者平卧，充分暴露颈部，自上而下检查颈总动脉、颈外动脉和颈内动脉，测量颈动脉内膜-中层厚度(intima-media thickness,IMT)及观察管腔内斑块情况，根据《头颈部血管超声若干问题的专家共识(颈动脉部分)》[9]，确定IMT<1.0 mm为正常，1.0 mm≤IMT<1.5 mm为内膜增厚，IMT≥1.5 mm为斑块。根据超声特征将斑块分为无回声、低回声、等回声、强回声及混合性斑块，其中强回声斑块诊断为稳定性斑块，将低回声、等回声和不均质回声、混杂回声及无回声斑块诊断为不稳定斑块，将内膜增厚或正常统称为无斑块。

2 结 果

2.1 各组临床资料比较 研究期间共纳入349例缺血性脑卒中患者，年龄(62.90±11.12)岁，男性241人(69.05%)，无斑块53例(15.19%)，稳定斑块43例(12.32%)，不稳定斑块253例(72.49%)。各组间性别、高血压、既往缺血性脑卒中病史有显著差异(P<0.05)(见表1)。不稳定斑块组的CHR、CRP、糖化血红蛋白高于稳定斑块组，差异有统计学意义(P<0.05)，与无斑块组比较，稳定斑块组、不稳定斑块组的年龄差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 各组患者临床资料的比较

2.2 C反应蛋白、CHR、糖化血红蛋白对颈动脉斑块易损性的预测价值 绘制ROC曲线发现，糖化血红蛋白预测颈动脉斑块不稳定性的AUC为0.619(0.528～0.711)，最佳截断点为5.95(敏感度51.40%，特异度67.40%)；C反应蛋白预测颈动脉斑块不稳定性的AUC为0.735(0.658～0.813)，最佳截断点为4.61(敏感度50.60%，特异度83.70%);CHR预测颈动脉斑块不稳定性的AUC为0.747(0.672 ～0.821)，最佳截断点为2.74(敏感度69.20%，特异度69.80%)(见图1)。

图1 C反应蛋白、CHR、糖化血红蛋白预测颈动脉斑块不稳定性的ROC曲线图

3 讨 论

CRP是未来心血管事件的预测因子[10,11]，在2016年的《欧洲临床实践中心血管疾病预防指南》被推荐为IIIB级证据[12]。CRP通过激活补体系统，促进白细胞募集、血小板聚集和血管重塑在动脉血栓形成中发挥着重要作用[13]。Kohei等[14]发现高敏CRP升高与动脉粥样硬化斑块的不稳定性相关。本研究结果显示：不稳定斑块组的CRP水平高于稳定斑块组，经ROC曲线分析，曲线下面积为0.735，CRP对颈动脉斑块的易损性有预测价值。统计学结果表明，不稳定斑块组与稳定斑块组性别有显著差异(P<0.05)。雌激素可能是造成性别差异的原因之一，雌激素可以间接抑制LDL氧化，减少血管内皮下LDL的积累以及增加血浆HDL抗动脉粥样硬化的作用[15]。祝刚等[16]纳入分析629例卒中高危人群，校正危险因素后发现，糖化血红蛋白是颈动脉粥样斑块的发生的独立危险因素。有学者[17]称，糖化血红蛋白水平升高是通过形成一个薄的纤维帽而导致了斑块的不稳定性。本研究发现不稳定斑块组的糖化血红蛋白水平高于稳定斑块组，但经ROC曲线分析，AUC为0.619，小于CRP与CHR的曲线下面积，对预测颈动脉斑块不稳定性价值有限。

在动脉粥样斑块形成过程中，CRP通过抑制一氧化氮生成，损害了内皮依赖性血管舒张导致内皮功能障碍，并促进内皮细胞粘附分子的表达，诱导单核细胞从M2表型转变为M1表型，从而促进单核细胞重新聚集到斑块中，增加了斑块的不稳定性[13]。HDL-C具有抗栓、抗炎的作用。基于上述机制看，CHR相较于单一的CRP和HDL-C更能全面得评估动脉血管壁的炎性程度。但目前二者联合作为新的炎性标记物的相关研究较少。薛雅芝等[18]将行冠状动脉造影的651例患者作为研究对象，根据造影结果分为冠心病组和非冠心病组，经研究发现，CHR与冠心病组Gensini评分呈正相关，其值越高，病变程度越重，冠脉不稳定事件发生可能性越大。但是，目前尚无CHR与颈动脉斑块不稳定性相关性的报道。本研究经ROC曲线分析，AUC为0.747，与单一的CRP相比，CHR作为新的循环生物标记物，对颈动脉易损性预测价值更高。

本研究存在一定的局限性：(1)样本量较小，不能完全代表总体人群；(2)斑块稳定性可以通过超声技术检测，但其结果易受到主观因素的干扰；(3)研究人群为急性缺血性脑卒中患者，相对于正常人群，CHR对颈动脉斑块的不稳定性的预测价值无法定论。综上所述，CHR对颈动脉斑块的易损性具有较高的预测价值，对评估卒中风险具有重要意义。