中药促进血管新生治疗冠心病的研究进展

赵 石，段佳林，陶星茹，刘珂娣，苏 晶，杨红莲，白 杨，卫培峰*，奚苗苗,5*

(1.陕西中医药大学药学院，咸阳 712046；2.空军军医大学西京医院药剂科，西安 710032；3.陕西中医药大学附属医院临床医学研究中心，咸阳 712000；4.陕西中医药大学第二附属医院国家药物临床试验机构，咸阳 712000；5.西安天工生物医药研究所，西安 710032)

冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)简称冠心病，是由冠状动脉狭窄、供血不足引起的心肌功能障碍和(或)器质性病变[1]。每年全世界由心血管疾病造成的死亡患者近2 000万人，其中CHD发的死亡患者人数的比例在50%以上[2]。血管新生可改善CHD患者的心肌缺血，减缓症状发作并能改善预后，降低不良心血管事件的发生率[3-4]。最新研究指出，中药可通过促进血管新生治疗CHD[5]。本文就近年来通过促进血管新生治疗CHD的典型中药研究进行综述。

1 血管新生

1.1血管生成和血管新生 血管形成是器官发育的重要过程，包括血管生成和血管新生[6]。血管生成是血管从祖细胞发育成熟的过程，即从无到有；血管新生则是建立在已经形成的血管网络基础上，受生物体自身反馈调节或外界干预，基于原有的毛细血管与微静脉，通过血管内皮细胞的增殖和迁移，以芽生或非芽生(或称套迭)的形式生成新的毛细血管，进而搭建更适合机体功能运转的复杂血管系统的关键步骤[7]，即从有到优。

1.2生理性和治疗性血管新生 在缺氧、肌肉强烈收缩和伤口愈合等情况下，需要大量氧气触发血管新生以补偿缺氧。在此期间，通过血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子-β/骨形态发生蛋白(TGF-β/BMPs)等细胞因子刺激[8]，上调基质金属蛋白酶(MMPs)等，引起血管基底降解，促进内皮细胞的增殖和迁移[9]。Carmeliet P[10]于2000年提出了“治疗性血管新生”(therapeutic angiogenesis)的概念，指在缺血缺氧等病理状态下，应用治疗手段以促进血管新生来修复血管损伤，肢体的血管系统通过新生和重塑发挥增加供血、改善缺血缺氧损伤的作用[11-12]。内皮祖细胞(EPCs)是Asahara T等[13]于1997年首次报道发现CD34+骨髓干细胞的一个亚群，可特异性归巢于血管新生组织，分化增生为成熟内皮细胞。EPCs不仅参与正常胚胎期的血管发育，在病理状态下缺血区域的血管新生和内皮损伤修复过程中也发挥了重要作用。Kocher A A等[14]研究发现，向心肌梗死的无胸腺大鼠静脉注射体外扩增的人CD34+细胞，可促进新生血管形成，提高左心室功能。目前，治疗性血管新生被认为是治疗CHD所致心肌梗死最具潜力和研究意义的新思路[15]。

1.3促进血管新生的重要因子 基础研究逐渐揭示了血管新生的机制：缺血、缺氧、炎症及物理化学刺激等条件的存在是激活血管新生的必要条件，其中VEGF、血管生成素(Ang)、成纤维细胞生长因子(FGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和转化生长因子-β(TGF-β)等生长因子在血管新生的过程中起到了主要作用。VEGF是一种血管生成生长关键因子，在促进血管内皮细胞的增殖、分化、迁移与增强血管通透性等方面具有重要作用[16]。在血管内皮细胞表面有VEGF的2种受体：血管内皮生长因子受体1(VEGFR1)与血管内皮生长因子受体2(VEGFR2),而在血管生成中，最重要的信号转导是通过VEGF与VEGFR2相互作用介导的。通过一系列作用促进内皮细胞增殖、迁移和存活[17]。低氧诱导因子-1α(HIF-1α)是VEGF的重要转录调节因子[18-19]，可通过上调VEGF mRNA的表达促进血管新生[20]。Ang中的Ang Ⅰ能与内皮细胞膜的受体Tie2相互作用,转导血管成熟的信号，募集平滑肌细胞与外周细胞，稳定血管内皮细胞和平滑肌细胞的作用，使新生血管逐渐成熟[12]。FGF是一组对中胚层来源的细胞有强烈促进增殖和分化作用的细胞生长调节因子,其中最主要、分布最广泛和研究最多的是碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)，对血管内皮细胞和血管平滑肌细胞均有强烈的促丝分裂作用[21-22]。

2 中药促进血管新生治疗CHD

中药通过促进血管新生治疗CHD是研究领域的热点，马阳等[23]对丹参-葛根药对进行网络药理学分析发现，丹参-葛根中的活性成分丹参酮ⅡA、木犀草素和葛根素等通过低氧诱导因子-1(HIF-1)、肿瘤坏死因子(TNF)等信号通路对TNF、血管内皮生长因子A(VEGFA)等相关靶点发挥血压调节、血管生成和炎症反应等作用。

2.1中药方剂 中医是我国传统医疗手段，中药复方是其临床治疗最主要的方式之一[24]。中医复方遵循着“君臣佐使”的原则组方，选择合适的药物与剂量配伍而成。中医多采用活血化瘀药与益气活血药治疗CHD。

2.1.1血府逐瘀汤 血府逐瘀汤由桃仁、红花、生地黄、当归、牛膝、赤芍、枳壳、甘草、桔梗、川芎和柴胡等药材组成，对于治疗CHD具有独特的疗效。高冬等[25]研究发现，血府逐瘀汤通过促进下肢缺血大鼠EPCs向缺血组织迁移，促进血管新生，进而改善缺血区心肌缺血坏死。张秋雁等[26]研究发现，血府逐瘀汤可上调急性心肌缺血大鼠的VEGF蛋白表达，增加缺血心肌内皮细胞数，增加心肌微血管密度(MVD)，促进血管新生。

2.1.2当归补血汤 当归补血汤由黄芪和当归两味中药组成。临床常用于治疗CHD心绞痛。王时光等[27]研究发现，当归补血汤含药血清通过上调缺氧/复氧心肌微血管内皮细胞模型的VEGF蛋白表达，增加各组细胞增殖率及迁移细胞数量，显著促进大鼠心肌微血管内皮细胞血管新生。

2.1.3麝香保心丸 麝香保心丸由人工麝香、蟾酥、人工牛黄、肉桂、冰片、苏合香和人参提取物等组成，具有益气强心和芳香温通的功效。陈奕权等[28]研究发现,麝香保心丸通过上调CHD患者的VEGF水平，促进血管新生。Zhang Jiange等[29]研究发现，应用麝香保心丸可提高巨噬细胞介导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)中血管内皮生长因子A信使核糖核酸(VEGFA mRNA)与蛋白的表达，促进炎症性血管新生小鼠的血管新生。

2.1.4养心通脉方 养心通脉方由人参、黄芪、麦冬、五味子、当归、丹参、川芎、白芍、木香和甘草组成，杨清华等[30-31]研究发现，养心通脉方通过上调急性心肌梗死大鼠梗死边缘区心肌组织的血小板源生长因子及胰岛素样生长因子的表达，增加心肌梗死边缘区微血管计数(MVC)和MVD，促进血管新生；养心通脉方还可通过上调急性心肌梗死大鼠心肌血管VEGF、bFGF的mRNA的表达，增加心肌梗死边缘区MVC和MVD，促进血管新生。

2.2药对 药对是指由2种相对固定的中药配伍组成，并由历代中医药学家根据长期医疗实践的经验总结。其组成简单但具有中药配伍的基本特征，通过临床应用并被证明行之有效的2味相对固定中药的配对[32]。通过促进血管新生来治疗CHD的中药药对主要有活血化瘀、益气活血的功效。

2.2.1丹参-红花 丹参具有活血调经、祛瘀止痛和除烦安神等功效，临床上主治各种心血管系统疾病[33]，广泛用于治疗心血管疾病。红花具有活血通经和祛瘀止痛的功效，主治血滞经闭等症。二药合用，增强活血化瘀之功。殷英等[34]研究发现，由丹参和红花提取物制成的丹红注射液，通过上调急性心肌梗死大鼠的VEGF表达，减小大鼠心肌梗死面积，增加MVD，促进血管新生。

2.2.2川芎-赤芍 川芎具有活血行气和祛风止痛的功效，主治血瘀气滞诸痛症等病症。赤芍具有清热凉血和散瘀止痛的功效，主治经闭痛经等症，二药合用，既增加了活血化瘀之功效，又使行血之功得以加强。陈宇宁等[35]研究发现，川芎和赤芍的有效组分配伍通过上调心肌梗死大鼠缺血区VEGF和碱性成纤维生长因子的表达，提高左心室射血分数，促进缺血心肌血管新生。

2.2.3黄芪-当归 黄芪具有补气健脾等功效，主治气血亏虚等症。当归具有补血调经和活血止痛等功效，为补血之圣药，主治血虚诸证。二药合用，气血双补，既无碍于脾胃之虞，又可补气生血。雷燕等[36]研究发现，当归与黄芪合用后对鸡胚绒毛尿囊膜血管新生的影响显著。研究表明，黄芪当归药对对血管新生有明显的促进作用。

2.2.4黄芪-丹参 黄芪丹参两药合用，既可活血化瘀，又可益气养血。张瓅方等[37-39]研究发现，黄芪提取物与丹参提取物合用，能够上调EPCs的VEGF及其受体VEGFR2和Ang-ⅠmRNA的表达水平，上调VEGF、VEGFR2和AngⅠ的蛋白表达；通过上调心肌梗死大鼠心肌组织VEGF和VEGFR2的蛋白表达与mRNA表达水平，促进血管新生。

2.3单味药 中药成分复杂，单味中药提取物中含有大量的活性成分，活血化瘀药与益气活血药中含有大量能够通过促进血管新生、治疗CHD的活性成分。

2.3.1丹参 刘暖等[40]研究发现，丹参提取物通过上调心肌梗死大鼠心肌组织中VEGF和CD34的表达，促进血管新生。叶松山等[41]研究发现，丹参提取物能够上调心肌梗死大鼠的VEGF蛋白表达与mRNA表达，促进血管新生。

2.3.2降香 降香具有化瘀止血和理气止痛的功效，主治胸胁疼痛等症。赵美娜等[42]研究发现，降香挥发油通过增加主动脉弓结扎手术C57小鼠的心肌总抗氧化能力，抑制线粒体分裂，改善后负荷增加型心衰的心脏功能。Fan Zhuming等[43]研究发现，降香提取物可上调由于VEGF受体激酶抑制剂诱导减少的包括VEGFR2与VEGF等受体的表达，促进血管新生。

2.3.3黄芪 刘暖等[44]研究发现，黄芪提取物通过上调心肌梗死大鼠心肌组织中VEGF的表达，增加新生血管数量，促进血管新生，降低胶原含量，增加内皮细胞数，改善心肌组织的紊乱状态。杨雷等[45]研究发现，黄芪提取物通过上调心肌梗死大鼠心肌组织VEGF等mRNA和蛋白的表达，改善心肌组织的紊乱状态，促进血管新生。

2.3.4红景天 红景天具有益气活血的功效，主治气虚血瘀等症。刘家军等[46]研究发现，红景天提取液通过上调心肌缺血大鼠心肌组织的HIF-1α蛋白及mRNA的表达，保护缺血心肌。李剑等[47]研究发现，红景天煎剂通过上调心肌缺血大鼠心肌VEGF受体VEGFR2及Ang受体Tie-2的表达，改善心肌缺血，促进血管新生。

2.4有效部位 中药的有效部位是指在一味中药或复方中药提取物中含有的达到总提取物50%以上的化学成分，这些化学成分被认为是有效成分，其混合体即被认为是有效部位。通过促进血管新生治疗CHD的中药的有效部位多存在于活血化瘀药与益气活血药中。

2.4.1人参总皂苷 人参总皂苷又被称为人参皂苷Rx[48]，是人参提取物中的主要有效成分，对心血管疾病系统的多种疾病均有临床意义。魏英等[49]研究发现，人参总皂苷通过上调急性心肌梗死大鼠的心肌组织VEGF和bFGF的基因表达，增加心肌梗死边缘区MVD，改善心室重构及梗死区心肌血液供应，促进血管新生。权微微[50]研究发现，人参总皂苷通过上调急性心肌梗死大鼠的心肌组织中bFGF和VEGF的基因表达，改善急性心肌梗死大鼠的心室重构，促进心脏功能恢复，促进血管新生。

2.4.2三七总皂苷 中药三七提取物三七总皂苷具有活血化瘀、通脉活络等作用。阿得力·艾山[51]研究发现，三七总皂苷能够上调急性心肌梗死大鼠心肌梗死周围组织VEGF mRNA的表达水平，减小心肌梗死面积，促进血管新生。樊清波等[52]研究发现，三七总皂苷通过上调急性心肌梗死大鼠心肌梗死周边区VEGF蛋白表达与mRNA表达，缩小心肌梗死面积，促进血管新生。

2.4.3黄芪总皂苷 中药黄芪提取物黄芪总皂苷具有益气活血等作用，常用于治疗心血管疾病。李亮等[53]研究发现，黄芪总皂苷通过调节心肌梗死后心力衰竭大鼠心肌组织酪氨酸激酶2/信号传导及转录激活因子3(JAK2/STAT3)，抗心力衰竭，改善心肌缺血，促进血管新生。Yu Junmin等[54]研究发现，黄芪总皂苷通过上调心肌梗死大鼠bFGF和VEGFmRNA的表达，增加MVD，促进血管新生。

2.4.4黄芪多糖 黄芪多糖对心血管具有良好的保护作用，其可以提高机体的免疫能力以及心脏的收缩能力，改善心肌缺血。乔尚等[55]研究发现，黄芪多糖通过降低CHD患者血清中TNF-α等相关因子水平的表达，提高治疗CHD的疗效。何丽红等[56]研究发现，黄芪多糖可上调HUVECs细胞VEGF的表达水平，促进血管新生。

2.5有效成分 中药所含成分繁多，种类复杂，因此，在富含多种成分的中药中提取出关于治疗有关疾病的关键单体及有效成分具有重要研究意义，通过促进血管新生治疗CHD的中药有效成分主要存在于活血化瘀、益气活血药中。

2.5.1丹参酮ⅡA 丹参酮ⅡA是丹参中的主要脂溶性成分，陈飞等[57]研究发现，丹参酮ⅡA通过上调血管损伤斑马鱼VEGF信号通路上VEGFR2等受体的表达，促进血管新生。苏梅等[58]研究发现，丹参酮ⅡA磺酸钠通过上调人脐静脉内皮细胞(HUVEC-12)的VEGF-A mRNA表达，促进血管新生。

2.5.2丹参素 丹参素是丹参的主要水溶性成分，Yin Ying等[59]研究发现，丹参素通过上调心肌梗死大鼠心肌梗死边缘区VEGF和bFGF的表达，增加MVD，促进血管新生。卫国等[60]研究发现，丹参素通过上调心肌梗死大鼠VEGF、基质细胞衍生因子-1(SDF-1)、CXC趋化因子受体4(CXCR4)的蛋白表达，减少心肌梗死面积，增加MVD,促进血管新生。

2.5.3丹酚酸B 丹酚酸B是丹参的主要水溶性成分，周丹等[61]研究发现，丹酚酸B通过上调心肌梗死大鼠VEGF、核因子E2相关因子2(Nrf2)和血红素加氧酶-1(HO-1)的蛋白表达，增加心肌梗死区MVD，减小心肌梗死面积，促进缺血心肌的血管新生。陈衡霞等[62]研究发现，丹酚酸B通过上调心肌缺血大鼠心肌组织的VEGF表达，增加心肌梗死边缘区MVD，促进血管新生。李庆雯等[63]研究发现，丹酚酸B通过干预EPCs提高骨髓间充质干细胞骨髓间充质干细胞(BMSCs)移植后大鼠心肌VEGF和bFGF蛋白表达，改善血管微环境，促进血管新生。

2.5.4黄芪甲苷Ⅳ 黄芪甲苷Ⅳ是从黄芪中提取的皂苷类化合物，具有多种药理活性，是黄芪的主要有效成分。李军昌等[64]研究发现，黄芪甲苷Ⅳ通过上调心肌梗死小鼠心肌梗死区及其边缘组织VEGF和HIF-α的蛋白表达，缩小心肌梗死面积，促进血管新生。卢飞艳[65]研究发现，黄芪甲苷Ⅳ可上调缺氧人主动脉内皮细胞(HAECs)的Ang，下调基质金属蛋白酶-1(MMP-1)和基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的蛋白表达，促进血管新生。

3 总结与展望

维持血管通畅、预防血管狭窄、避免心肌损伤是治疗CHD的关键环节，西药疗法效果显著，但不良反应明显，患者耐药性不断提高，寻找新的治疗策略受到研究者的广泛关注。CHD属于中医学“胸痹”、“心痛”、“真心痛”范畴，“心血脉瘀滞、不通则痛”是其主要病机[66]。《血证论》云：“盖瘀血去新血已生，新血生瘀血自去，其间初无间隔知此，则知以去瘀为生新之法，并知以生新为去瘀之法”，“须知瘀血之去，乃新血日生”，阐明了祛瘀与生新间互为因果的关系。中药通过促进血管新生已逐渐成为治疗CHD的新策略，但由于中药的组成复杂，对于促进血管新生的作用机制是基于多靶点、多环节、多因素的交互作用结果[67]。因此，采用系统生物学、组织学、生物信息学等研究技术，多层次、多学科地研究中药促进血管新生治疗CHD的具体作用及机制，对于中药的大品种改造、新药研发及临床治疗具有重要意义。