血清甘胆酸水平与妊娠期肝内胆汁淤积症患者不良妊娠结局的相关性

薛魁 石慧 王文娟

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)发生后，在胆汁酸毒性作用下，患者不良妊娠风险增加，包括胎儿窘迫、早产、新生儿宫内发育迟缓等，甚至导致新生儿死亡[1]。常规方式是保肝降胆汁酸，但ICP所造成的新生儿死亡占新生儿死亡总数较大比重，改善ICP患者妊娠结局是亟待解决的关键问题[2-3]。研究表明，ICP患者存在总胆汁酸高表达的情况，会造成宫内缺氧或加重其程度，影响妊娠结局[4]。而甘胆酸属于胆汁酸中的一种，正常情况下，人体甘胆酸浓度较低，但当胆汁淤积发生或者肝细胞损伤时，甘胆酸的水平会因肝细胞摄取能力的降低而急剧升高[5-6]。由此推测，甘胆酸可能参与了ICP患者不良妊娠结局的发生，但该推测尚未被证实。本研究分析血清甘胆酸水平与妊娠期肝内胆汁淤积症患者不良妊娠结局的相关性，以指导未来ICP患者妊娠结局风险预测与干预。

资料与方法

一、一般资料

前瞻性选取2017年5月至2020年4月邳州市人民医院的260例ICP患者作为研究对象。本研究经医院医学伦理委员会审核通过，患者与家属均知情且自愿签署同意书。患者年龄22～35岁，平均年龄(28.23±3.45)岁；孕前体质指数18.13～24.76 kg/m2，平均孕前体质指数(22.50±0.97)kg/m2；分娩孕周32～41周，平均分娩孕周(37.47±0.89)周；经产妇183例，初产妇77例。

纳入标准：①符合《妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南(2015)》[7]中妊娠期胆汁淤积症诊断标准；②血清胆汁酸水平、血清转氨酶水平升高；③存在皮肤瘙痒、黄疸等症状；④单胎妊娠；⑤无妊娠期高血压疾病；⑥无妊娠期糖尿病；⑦无精神、沟通障碍。

排除标准：①合并脂肪肝；②合并病毒性肝炎；③合并肝肾综合征；④合并恶性肿瘤；⑤合并严重器质性疾病；⑥新生儿合并染色体疾病。

二、研究方法

(一)基线资料收集方法 比较基线资料，包括年龄、孕前体质指数、分娩孕周、孕次、产次等资料。

(二)血清学相关指标检测方法 采集2 mL空腹静脉血，2 500 r/min离心10 min，使用美国贝克曼库尔特公司的试剂盒，以循环酶法测定总胆汁酸水平。采集3 mL空腹静脉血，3000 r/min离心5 min，存于-20 ℃待检，使用威尚生物技术有限公司提供的试剂盒，以均相酶免疫法测定血清甘胆酸水平。

(三)不良妊娠结局评估方法 根据《妇产科学.第8版》[8]标准评估，不良妊娠结局包括产妇不良结局(早产、胎盘早剥、孕妇死亡等)和新生儿不良结局(低出生体质量、宫内发育迟缓、胎儿窘迫、新生儿窒息、新生儿感染等)。

三、统计学分析

采用SPSS 24.0软件进行数据处理，计量资料均经Shapiro-Wilk正态性检验，且呈正态分布，以表示，组间用独立样本t检验；计数资料用百分数表示，采用χ2检验，血清甘胆酸水平与ICP患者不良妊娠结局的关系采用Logistic回归分析；绘制受试者操作特征(ROC)曲线得到曲线下面积(AUC)，检验血清甘胆酸水平检测用于ICP患者不良妊娠结局预测的价值，AUC>0.9表示预测性能较高，0.71～0.90表示有一定的预测性能，0.5～0.7表示预测性能较差；P<0.05为差异具有统计学意义。

结 果

一、不良妊娠结局发生情况和基线资料

260例ICP患者中有83例妊娠结局不良，不良妊娠结局发生率为31.92%(83/260)。其中，71例(85.54%)为早产，30例(36.14%)为宫内发育迟缓，44例(53.01%)为胎儿窘迫，21例(25.30%)为新生儿窒息，9例(10.84%)为新生儿感染。对比不良妊娠结局组与对照组的基线资料发现，两组年龄、孕前体质指数、分娩孕周、孕次、产次比较，差异无统计学意义(P>0.05)；不良妊娠结局组总胆汁酸、甘胆酸水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组基线资料比较()

二、甘胆酸对ICP患者不良妊娠结局的影响

(一)苷胆酸与总胆汁酸对ICP不良妊娠结局影响因素的单因素分析结果 将血清总胆汁酸、甘胆酸水平作为协变量，将ICP患者妊娠结局作为因变量(1=不良妊娠结局，0=优良妊娠结局)，经单项Logistic回归分析结果显示，血清总胆汁酸、甘胆酸水平过表达是ICP患者不良妊娠结局的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表2。

表2 甘胆酸与总胆汁酸对ICP患者不良妊娠结局影响的单因素分析

(二)肝胆酸与总胆汁酸对ICP不良妊娠结局影响因素的多元回归模型多因素分析结果 将血清总胆汁酸、甘胆酸水平作为协变量，将ICP患者妊娠结局作为因变量(1=不良妊娠结局，0=优良妊娠结局)，同时将全部基线资料(性别、年龄等)纳入，在校正其他基线资料带来的影响并构建多元回归模型行多因素分析发现，血清总胆汁酸、甘胆酸水平过表达是ICP患者不良妊娠结局的影响因素(OR>1，P<0.05)。见表3。

表3 甘胆酸与总胆汁酸对ICP患者不良妊娠结局影响的多因素分析

三、甘胆酸预测ICP患者不良妊娠结局

绘制ROC曲线(图1)发现，血清甘胆酸水平预测ICP患者不良妊娠结局风险的AUC为0.868，AUC的95%CI为0.823～0.914，标准误为0.023，P<0.001，当截断值取2.670 μmol/L，可获得最佳诊断价值，对应的特异度为0.881，灵敏度为0.988，约登指数为0.869，有一定预测价值。

图1 血清甘胆酸水平预测ICP患者不良妊娠结局风险效能的ROC曲线图

讨 论

陈书英等[9]研究发现，ICP患者不良妊娠结局发生风险高。本研究结果显示，研究内260例ICP患者中83例发生不良妊娠结局，发生率为31.92%，说明ICP患者不良妊娠结局发生率高，与上述研究结论一致，该结果也提示了分析ICP患者不良妊娠结局预测因子或影响因子的必要性。研究表明，胆汁酸中的甘胆酸与ICP患者的病情有一定联系[10]。ICP发生后胆汁淤积会影响甘胆酸的循环与代谢，增加外周血甘胆酸水平[11]。本研究结果显示，不良妊娠结局组血清甘胆酸高于对照组，说明ICP患者血清甘胆酸水平升高可能与不良妊娠结局有关。分析原因可能为：胆汁淤滞或肝细胞损伤后将影响肝细胞对甘胆酸的摄取能力，造成甘胆酸水平的升高[12-13]。因甘胆酸由肝细胞吸收，其外周血水平升高往往提示个体肝功能损伤程度严重，故这类患者的妊娠结局也更差。由此推测，血清甘胆酸过表达提示的肝细胞损伤程度加重可能是ICP患者不良妊娠结局的影响因子及重要风险预测指标。

本研究进一步经Logistic回归分析并绘制ROC曲线发现，血清甘胆酸过表达是ICP患者发生不良妊娠结局的影响因素，且用于ICP患者不良妊娠结局风险预测也有一定价值，证实了上述推测。分析可能原因为：甘胆酸水平升高后可能经胎盘进入到胎儿循环，影响循环的换氧能力，继而影响胎儿的氧供，间接对其生长发育产生影响，故增加不良妊娠结局风险[14]。此外，甘胆酸对胎盘的影响也包括对血管的影响，可减少血流灌注并增加血流阻力，在刺激胎盘绒毛血管后，可造成血管痉挛或宫缩，使绒毛间隙的血流减少甚至中断，从而影响妊娠结局[15-16]。其次，甘胆酸水平升高会造成肝内胆管胆酸盐的沉积，抑制胆红素的排解[17]。而胆红素细胞毒性高，加之ICP患者本身因胆汁酸水平升高而增加了胆汁酸细胞的毒性，会造成线粒体和细胞膜的损伤而增加肝酶水平，故而增加不良妊娠结局发生的风险[18]。

综上所述，ICP患者有不良妊娠结局高风险，血清甘胆酸水平过表达可能参与了ICP患者不良妊娠结局的发生，早期检测血清甘胆酸水平可预测妊娠结局，可能对指导早期干预方案拟定和改善妊娠结局具有积极意义。