淋巴结清扫在胆道恶性肿瘤根治术的临床应用进展

熊世锋，邹浩

（1.昆明医科大学第二附属医院肝胆胰外科二病区，云南昆明650101；2.云南省肝胆胰疾病临床医学中心，云南昆明650101）

胆道恶性肿瘤包括胆囊癌（gallbladder cancer，GBC）和胆管癌（cholangiocarcinoma，CC），后者又根据肿瘤所在的位置不同进一步分为肝内CC（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）、肝门部CC（perihilar cholangiocarcinoma，pHCC）以及远端CC（distal cholangiocarcinoma，DCC）。胆道恶性肿瘤早期症状不明显，早期较难发现，且侵袭性较强，大部分患者发现时已经到了中晚期，并且早期就容易发生淋巴结、周围脏器以及远处转移，手术根治率较低。淋巴结转移是影响胆道恶性肿瘤分期及预后的重要因素，因此，胆道恶性肿瘤行手术切除病灶的同时，需要清扫局部淋巴结。然而目前对于各种胆道恶性肿瘤手术行淋巴结清扫的适应证以及淋巴结清扫范围、数量没有统一的认识，如对于GBC 淋巴结清扫范围我国指南与美国NCCN 指南就存在差别，美国2018 版NCCN 指南建议GBC 手术常规清扫肝门区所有淋巴结，与此不同的是，我国2019 版GBC 诊断与治疗指南将肝总动脉旁（No.8）、肝固有动脉（No.12a）、胆总管旁（No.12b）、胆囊颈部（No.12c）、肝门部（No.12h）、门静脉后方（No.12p）、胰头后上方（No.13a）淋巴结视为GBC 的区域淋巴结，GBC 根治术建议清扫上述区域淋巴结[1-2]。ICC 术中是否需要淋巴结清扫，以及淋巴结清扫范围、数目，肝门部胆管癌是否有必要扩大淋巴结清扫仍未有统一的意见[3-4]。因此，对于恶性程度如此高的胆道系统肿瘤，规范手术方式、明确淋巴结清扫范围，对于减少肿瘤复发、改善患者生存预后具有重要意义。

1 GBC淋巴结清扫

GBC 虽然总体发病率不高，但是在胆道恶性肿瘤系统中所占比例最大，占其中的80%～95%，在消化道恶性肿瘤中排名第六[5]。胆囊结石和慢性胆囊炎是导致GBC 发生的主要危险因素，且该疾病临床症状不典型，因此发现病变时往往处于中晚期，多数患者失去手术机会，导致总体治疗效果极差，GBC 的5年生存率仅有5%～15%[6]。淋巴结阳性是导致GBC 患者预后不良的重要因素。相关研究[7]表明，GBC 的T 分期越高，淋巴结发生转移的概率就越大。并且研究[8]表明GBC 未进行淋巴结清扫的根治性手术切除相比单纯胆囊切除术无明显益处。提示了淋巴结清扫是GBC 根治术的关键组成部分，因此，规范的淋巴结清扫有利于提高GBC 患者的整体预后。

1.1 GBC淋巴结转移评估

准确的TNM 分期对于GBC 手术方式的选择具有指导作用，但是，根据目前现有的检查方法术前评估GBCTNM 分期较为困难，临床上鉴别GBC主要的检查方式包括彩色多普勒超声、多排螺旋CT 以及磁共振成像MRI 等；超声可作为诊断GBC的一种筛查方法，在诊断GBC 的准确率也能达80%[9]。而CT 评估肝脏侵犯、血管侵犯以及淋巴结转移具有优势，更能准确的判断临床分期，并且有利于手术方案的策划。MRI 对软组织分辨率较高，能够较为准确的评估GBC 浸润的深度和周围脏器侵犯的情况，有利于判断T 分期。PET/CT 能够发现早期肿瘤性病变和对肿瘤进行精确的临床分期。张晨波等[10]的一项研究发现，PET/CT 诊断GBC 和淋巴结转移的灵敏度分别为90.9%、61.5%，体现了PET/CT 对GBC 临床分期的评估具有重要意义。但因其价格昂贵不作为常规检查，只有在其他检查方法诊断困难时才建议使用。对于术前难以鉴别的可疑转移性病灶，术中可通过诊断性腹腔镜探查、快速冷冻切片、淋巴结活组织检查对GBC 分期再次进行准确评估。总之，精准的术前评估GBC 的分期能够为手术方式的选择提供依据，从而达到规范手术方式目的。

1.2 GBC淋巴结清扫范围

淋巴结转移是GBC 重要的转移方式之一，明确GBC 淋巴转移特征为制定手术方案提供了理论基础。Shirai 等[11]通过活体胆囊淋巴染色描绘出了胆囊淋巴引流途径，以此来确定区域淋巴结的范围，并将GBC 淋巴结分为3 站，第1 站淋巴结包括胆囊及胆总管周围淋巴结，然后汇入至第2 站淋巴结（胰头后上方、门静脉和肝动脉旁淋巴结），最终到达第3 站淋巴结（主动脉及腔静脉旁淋巴结）。

我国发布的2019 版GBC 诊断和治疗指南[2]指出，GBC 根治性手术术中应常规将腹主动脉旁（No.16）淋巴结进行冷冻活检，第16 组淋巴结转移视为远处转移，已无手术的必要，单纯行肿瘤活检即可；淋巴结清扫范围即为区域淋巴结，包括肝总动脉旁（No.8）、肝固有动脉（No.12a）、胆总管旁（No.12b）、胆囊颈部（No.12c）、肝门部（No.12h）、门静脉后方（No.12p）、胰头后上方（No.13a）。也有相关研究支持这一清扫范围[12]。但国外对于GBC 淋巴结清扫范围与我国指南稍有差异（表1）。AJCC 第8 版癌症分期系统[13]中将胆囊管、胆总管、门静脉、肝动脉旁淋巴结视为GBC的区域淋巴结，且N 分期将按照GBC 淋巴结转移的数量区分，1～3 枚淋巴结转移为N1，≥4 枚淋巴结转移视为N2，建议淋巴结清扫范围包括肝门部以及肝十二指肠韧带区域所有的淋巴结，且淋巴结清扫数目≥6 枚有助于准确判断N 分期。相关研究也证实了GBC 清扫6 枚以上淋巴结有利于临床分期[14]。

表1 不同指南关于GBC淋巴结清扫范围的表述Table 1 Descriptions of scope of lymph node dissection for GBC in different guidelines

相关研究表明，仅行胆囊切除术的Tis、T1a 期GBC 患者，术后5年生存率可达100%[15]。然而考虑到T1a 期患者仍有可能发生淋巴结转移，单纯胆囊切除可能会丧失部分患者彻底治疗的机会，因此，对于此期患者是否需要进行淋巴结清扫仍值得我们去探讨。目前对于T1b 期是否需行GBC 根治术仍存在较大争议。有研究显示，T1b 期GBC 的患者，行GBC 根治术与单纯胆囊切除术相比预后未见明显改善[16]。但是目前更多学者仍主张T1b 期行GBC根治术，主要观点是由于该期侵犯肌层，胆囊床与肝脏之间无腹膜覆盖，肿瘤细胞易通过血运造成肝转移。同时美国的一项研究显示T1b 患者行根治性手术切除有利于改善患者长期生存时间[17]。考虑到GBC 恶性程度较高，早期即可出现转移，T1b 期GBC 患者仍应考虑行GBC 根治术。T1b 期GBC 淋巴结清扫范围为No.8、12a、12b、12c、12h、12p、13a。T2 期GBC 的手术切除范围包括胆囊和肝脏IVb+V 段，淋巴结清扫范围与T1b 期一致。T3、T4 期GBC 由于侵袭性强，往往伴随远处转移，仅仅只有少部分患者有手术的机会[18]。在可切除的T3、T4 期GBC 患者中通常为达到R0切除，往往需要行GBC 扩大根治术，同时进行区域淋巴结清扫。

2 ICC淋巴结清扫

ICC 是发生于肝内胆管上皮细胞（即左右肝管二级分支至末梢）的恶性肿瘤，在整个胆管癌的中发病率约占8%～10%。该肿瘤具有高度侵袭性以及远处转移能力是导致ICC 患者预后不良的重要因素。其中，淋巴结转移也是影响ICC 患者预后的关键因素[20]。Adachi 等[21]通过多篇文献回顾发现，ICC 淋巴结阳性的患者5年生存率、肿瘤无复发生存时间以及中位生存时间都比淋巴结阴性的患者明显下降，但是，淋巴结清扫的阳性率并没有评估，因此对淋巴结清扫疗效的准确评估仍存在争议。所以，有必要提高淋巴结转移的检出率，多中心临床验证淋巴结清扫在ICC 的益处，这对于规范淋巴结清扫的范围及明确其适应证具有重要意义。

2.1 ICC淋巴结转移评估

术前检测淋巴结转移对于指导ICC 手术方式选择及淋巴结清扫范围具有重要作用，但是结合现有的影像学检查方法术前明确ICC 淋巴结转移仍然较困难。术前评估淋巴结转移的检测方法主要包括超声、多排螺旋CT、磁共振MRI 及PET/CT 检查。CT 评估淋巴结转移的敏感性占40%～50%，特异性占77%～92%[22]。MRI 检测淋巴结的敏感度也只有43%，特异性占76%[23]。PET/CT 对于淋巴结转移检出率明显高于CT 及MRI，一项研究显示其敏感性达到了71.4%[24]。虽然目前医学影像检测水平较前有明显的提高，但ICC 淋巴结转移诊断率仍存在较大偏差。对于疑似有淋巴结转移的患者，术中可根据淋巴结快速冷冻活检来确定。

2.2 ICC淋巴结清扫范围

日本肝癌学会根据ICC 所在肝脏部位不同，把ICC 区域淋巴结分为3 站，若病变位于左半肝，第1 站包括贲门右（No.1）、贲门左（No.3）以及肝十二指肠韧带（No.12）旁淋巴结，第2 站包括胃左动脉（No.7）、肝总动脉（No.8）、腹腔动脉（No.9）、胰头后（No.13）淋巴结，第3 站包括肠系膜上动静脉根部（No.14）、腹主动脉旁（No.16）淋巴结；若病变位于右肝，第1 站包括肝十二指肠韧带（No.12），第2 站包括胃左动脉（No.7）、肝总动脉（No.8）、腹腔动脉（No.9）、胰头后（No.13）淋巴结，第3 站包括贲门右（No.1）、贲门左（No.3）、肠系膜上动静脉根部（No.14）、腹主动脉旁（No.16）淋巴结[25]。然而AJCC 第8 版[13]指出左侧ICC 区域淋巴结包括膈下、胆总管、肝动脉、肝胃韧带区域的淋巴结，右侧ICC 区域淋巴结包括肝门部、十二指肠周围、胰头周围的淋巴结。

对于术前检查明确伴有淋巴结转移的ICC 患者，是否失去了手术机会，手术治疗的价值和术中是否有清扫淋巴结的必要，目前在国内和国外具有相当大的争议，也没有统一的认识。相关研究表明，ICC 的淋巴结转移存在特殊性，ICC 一旦出现了淋巴结转移，通常不仅限于第1 站。Shimada 等[25]研究表明ICC 伴淋巴结转移的24 例患者中，只有3 例患者淋巴结转移到第1 站，其余患者都存在第2、3 站的淋巴结转移。并且ICC 患者淋巴结转移还可能存在跳跃式转移。Nozaki 等[26]一项研究表明ICC 患者无第1 站淋巴结转移但却出现了第2 站的淋巴结转移，这意味着淋巴结阳性的患者有可能已经出现了远处转移。并且ICC 伴淋巴结转移的患者，行手术治疗后5年生存率仅有20%[21]。因此，ICC 淋巴结转移的患者是否有必要手术及手术的预后价值仍值得怀疑。然而也有学者认为ICC 淋巴结转移不是手术的禁忌，淋巴结清扫可能会改善患者预后。Li 等[27]的一项回顾性分析研究表明ICC 伴淋巴结转移患者，只进行根治性肝切除但没有清扫淋巴结的5年生存率只有11%，联合清扫淋巴结后5年生存率上升至48%，提示淋巴结清扫明显能使患者受益。另外，Nakagawa 等[28]研究提示不超过2 枚淋巴结转移的ICC 患者行淋巴结清扫术可提高患者的生存率。然而对于术前影像学检查没有淋巴结转移的患者，目前也无行淋巴结清扫术的明确证据，有部分学者认为，预防性清扫淋巴结不仅会导致手术并发症增加，而且没有充分的证据表明常规清扫淋巴结能改善ICC 患者预后。支持清扫淋巴结的学者认为预防性淋巴结清扫有利于评估肿瘤分期，对指导后续的治疗具有重要作用，所以，越来越多的学者认为ICC 患者应常规行淋巴结清扫。2019年中国临床肿瘤协会胆道系统肿瘤诊断治疗专家共识[29]指出ICC 术中建议常规清扫区域淋巴结，清扫范围包括NO.8、12、13。清扫上述淋巴结的同时淋巴结数目要达到6 枚以上，这样才有助于准确的评估N 分期[13]。但未提及膈下和肝胃韧带区域的淋巴结，尤其对于左侧ICC，存在术后淋巴结转移复发的可能。

ICC 预后较差，根治性手术结合多学科诊疗能有效改善患者的长期生存。淋巴结转移不仅影响ICC 患者预后，而且对手术方案的制定有较大影响。然而术前淋巴结转移的情况准确判断也是临床上较为棘手的问题，且目前对于ICC 淋巴结清扫价值研究也比较局限，存在较大偏倚，因此对规范淋巴结清扫带来困难，未来可进一步行多中心研究ICC 淋巴结清扫的价值，以及探索灵敏性较高的淋巴结检查方法，这对于明确淋巴结清扫的适应证及范围具有重要作用。

3 pHCC淋巴结清扫

pHCC 是指左右肝管二级分支与肝总管之间的胆管细胞发生的恶性肿瘤，大部分患者主要以腹痛、黄疸等症状就诊，在所有胆管癌中的发病率占50%～60%[30]。pHCC 因局部特殊的解剖位置，并且容易通过横向及纵向生长的方式造成周围及远处转移，手术切除率低，预后差[31]。多因素分析研究显示，淋巴结阳性是pHCC 患者的预后因素[32]。pHCC 伴淋巴结转移的患者5年生存率低至15%[33-34]。因此，明确pHCC淋巴结清扫的适应证及清扫范围，对于提高pHCC患者的生存率具有重要意义。

3.1 pHCC淋巴结转移评估

超声检查可以评估pHCC 胆管扩张程度，但对血管侵犯以及淋巴结转移的敏感度不高[35]。CT 是诊断pHCC 最常用的影像学检查方法，CT 能够显示肿瘤位置、浸润深度、门静脉和肝动脉是否侵犯以及淋巴结有无转移，有研究显示CT 评估pHCC淋巴结转移的准确性和灵敏度分别达到了62.5%和76.3%[36]。MRI 能够更清晰的显示胆道受侵的情况，但是评估淋巴结转移也有局限性，MRI 联合MRCP评估pHCC 淋巴结转移的准确率有74%～84%[37]。PET/CT 判断淋巴结转移的敏感性和准确性较高，分别可达93.7%和86.9%[38]。

3.2 pHCC淋巴结清扫范围

在AJCC 第8 版[13]指出pHCC 区域淋巴结包括胆囊管、肝总管、胆总管、门静脉、肝动脉、胰十二指肠后方淋巴结，超出此范围视为远处转移。N 分期分为N1 和N2，区域淋巴结中有1～3 枚淋巴结转移为N1，≥4 枚为N2。2015 中国抗癌协会发布的pHCC 规范化诊治专家共识[39]指出，对于pHCC区域淋巴结的划分建议使用日本胆道外科协会JSBS 的分期，将pHCC 淋巴结分为区域和非区域淋巴结，区域淋巴结包括N1 和N2，N1 为肝十二指肠韧带淋巴结（No.12），N2 为胰头后上方（No.13a）和肝总动脉旁淋巴结（No.8），pHCC 建议常规行区域淋巴结骨骼化清扫。

Bismuth-Corlette 分型为临床上常用的pHCC 分型，该分型包括I、II、III 及IV 型，可通过肿瘤所侵犯胆管的部位来鉴别，这对于指导手术方案的制订具有重要意义。只有少数Bismuth I 型、无淋巴结转移及肿瘤分化较高的pHCC 患者行单纯性肝外胆管可达到R0切除，其他分型都应行半肝和尾状叶切除，必要时扩大肝切除范围，同时清扫No.8、12、13a 区域淋巴结，腹主动脉旁（No.16）淋巴结转移视为发生了远处转移，不建议手术治疗[40]。然而有研究[41-42]表明在可切除的pHCC 中，部分患者存在肠系膜上（No.14）以及腹主动脉旁（No.16）淋巴结转移，其所占比例分别为4.6%～20%和12.6%。另一项研究[43]中，19 例术后病检证实伴有腹主动脉旁淋巴结转移的pHCC 患者中，其中有7 例在术中检查时没有肉眼可见的腹主动脉淋巴结转移的证据，通过扩大淋巴结清扫该组的存活率明显优于其余12 例患者。说明扩大淋巴结清扫能够为潜在的腹主动脉旁淋巴结转移的pHCC 患者提高存活率。且扩大淋巴结清扫有助于准确判断pHCC 临床分期[44]。然而，也有部分学者的研究表明扩大淋巴结清扫并不能改善患者预后，Hakeem 等[45]的研究表明，pHCC 患者行区域和扩大淋巴结清扫（区域+腹主动脉旁淋巴结）相比较，5年生存率和无病生存期无明显差异。因此，pHCC 患者是否有必要扩大淋巴结清扫仍需要大样本、多中心临床研究来证实。目前对于pHCC 淋巴结清扫的数目没有明确规定，有研究[46]认为清扫5 枚以上淋巴结有利于临床分期。

4 DCC淋巴结清扫

DCC 是指胆囊管与胆总管汇合处以下的恶性肿瘤，病理分型以腺癌居多，临床上较为少见，但有较强的侵袭性，预后欠佳。相关研究表明，淋巴结转移是影响DCC 患者术后远期生存的重要因素，淋巴结阳性患者术后中位生存时间为55.5 个月，而淋巴结阴性患者术后中位生存时间为27.5 个月[47]。手术仍是治疗DCC 最有效、并且能够达到R0切除的治疗方式，在可切除的DCC 患者中，胰十二指肠切除（PD）是唯一有可能治愈DCC 的最佳治疗方案，同时需要清扫区域淋巴结。已经发生远处转移的患者可行介入治疗以及放化疗，以保证患者生存质量，延长患者预后。

4.1 DCC淋巴结转移评估

超声是诊断DCC 首选的筛查方式，能评估肿瘤与梗阻的部位，并且能够鉴别胆管结石等良性病变。与超声相比，CT 诊断DCC 准确率更高，并且能够评估淋巴结受累情况，能够初步评估肿瘤的分期。MRI 和MRCP 的联合运用能够对肿瘤的原发病灶显示更为清楚，有利于判断T 分期，并且评估淋巴结转移也更具有优势[48]。若病变性质不明确时，可考虑应用超声内镜检查，能够评估胆管浸润深度、胰腺有无侵犯，对判断淋巴结的转移也有一定的作用。

4.2 DCC淋巴结清扫范围

目前DCC 淋巴结分期仍推荐使用日本肝胆胰协会建立的分期系统，区域淋巴结包括肝十二指肠韧带、肝总动脉、胰十二指肠前方和后方以及肠系膜上动脉根部淋巴结。N 分期将按照区域淋巴结转移数量划分为N1 和N2，N1 为1～3 枚淋巴结，＞4 枚为N2，除了区域淋巴结以外的淋巴结转移视为远处转移[19]。DCC 清扫范围即为区域淋巴结，淋巴结清扫数目建议≥12 枚。2017年DCC 规范化诊治专家共识指出了该疾病的手术治疗原则，对于TNM IA～IIIA 期的DCC 患者，都应该行胰十二指肠切除术联合局部淋巴结清扫，IIIB～IV 期患者应考虑非手术治疗。腹主动脉旁、腹腔干淋巴结转移视为手术禁忌，且超出区域淋巴结的转移，即便是扩大清扫淋巴结也未能提高患者的生存预后[48]。

DCC 由于恶性程度高，通常就诊时已处于晚期，治疗效果欠佳，影响DCC 切除术后生存预后的独立危险因素包括肿瘤TNM 分期及淋巴结转移[49]。因此，手术治疗的关键是达到R0切除，规范的淋巴结清扫有一定的临床意义。近年来随着介入及放化疗等辅助治疗的发展，明显改善了患者的预后及生存质量，因此DCC 治疗上应考虑手术为主的多学科诊治，只有这样，才能使更多的患者受益。

5 总结与展望

总的来说，淋巴结转移是导致胆道恶性肿瘤预后不良的一种重要因素，术前及术中对淋巴结分期的评估对于指导淋巴结清扫范围具有重要作用，但术前影像学检测方法淋巴结检出率仍存在较大误差，不能提供准确的分期，术中可通过常规行淋巴结冷冻活检评估淋巴结转移范围，同时有必要进行多中心临床研究，进一步来明确胆道恶性肿瘤淋巴结清扫的适应证及范围，制定规范的诊疗方式，这将有助于提高患者的生存预后。