心力衰竭与肿瘤之间的关系

文/香港大学深圳医院 姚启恒

心力衰竭和肿瘤是全球死亡率最高的两种最常见的非传染性疾病。随着世界人口的老龄化，心力衰竭和肿瘤的发病率均在增加，并且在未来十年中预计还会继续增长。

众所周知，肿瘤患者由于化学治疗、放射治疗、免疫治疗可能导致心力衰竭。在所有幸存的儿童肿瘤患者中，有超过一半会在以后的生活中出现与治疗相关的慢性健康问题，其中心血管并发症占很大一部分。甚至乳腺癌患者10 年后因心脏疾病所致死亡风险已超过肿瘤本身。

近些年流行病学研究数据显示，心力衰竭也可以导致肿瘤发病率升高。大多数心力衰竭患者会因心力衰竭本身或其他心血管疾病原因而死亡，尤其是在射血分数下降的心力衰竭患者中。然而，许多心力衰竭患者非心源性死亡率在20%和50%之间。有大型随机临床研究表明，心力衰竭所有非心血管疾病死亡中34%～39%与肿瘤有关。

心力衰竭患者肿瘤风险增加

最近的流行病学和前瞻性队列研究表明，心力衰竭的患者更容易发生肿瘤。

2013 年，Tal Hasin 等最早进行了心力衰竭与肿瘤之间关系的研究。他们对961 名患有心力衰竭的受试者进行了调查，并将其与961 名无心力衰竭且来自同一区域的对照组进行了比较。为了探讨心力衰竭患者中肿瘤的发生率，排除了所有先前有肿瘤诊断的患者。在平均7.7±6.4 年的随访期间，根据体重指数、吸烟和合并症进行调整后，心力衰竭患者罹患癌症的风险增加了60%。在心力衰竭患者中，根据年龄、性别和合并症调整后，发生肿瘤的心力衰竭患者死亡风险增加了56%。

2016 年，同一研究团队对同一队列进行了事后分析研究，纳入人群仅包括出现心肌梗死后发展为心力衰竭的人。该研究表明，心肌梗死后心力衰竭也与肿瘤风险增加相关。平均随访4.9±3.0年，心肌梗死后心力衰竭患者中有12%的人患了肿瘤，而在心肌梗死后没有发展为心力衰竭的人则为8%。

另一项丹麦注册研究随访了约330.9 万人，发现9307 例心力衰竭患者，在对心力衰竭患者平均随访4.5 年，追踪到975 例肿瘤患者。即使按年龄分组，发现合并心力衰竭的肿瘤发病率均高于同年龄无心力衰竭人群。与普通人群相比，心力衰竭患者的肿瘤发生率增加。

最近在亚洲人群中也证实了这一发现。一项针对5000 多名日本心力衰竭患者的大型回顾性研究得出的结论是，肿瘤发生率是对照组的4 倍。

心力衰竭患者肿瘤风险增加的可能机制

1.具有共同的危险因素 尽管心力衰竭和肿瘤通常

被认为是两种独立的疾病，但心力衰竭和肿瘤有很多相似性和可能的相互作用，包括许多共同的危险因素，如炎症、肥胖、氧化应激、糖尿病、高血压、吸烟、饮食、空气污染、衰老、胰岛素抵抗和缺乏体育活动，都是导致心力衰竭和肿瘤发生发展的原因。

2.循环因素

在心力衰竭患者中，心脏和受影响的器官会分泌大量蛋白质，很多生物标记物可以用来做疾病预测、风险分层和预后评估。然而，实际上这些循环因子中的大部分是具有生物学活性的蛋白质，可以对包括肿瘤在内的周围器官产生影响。

2018 年发表在《循环》杂志上的研究，则为心力衰竭诱导肿瘤发生以及可能的机制方面进一步增添了新证据。研究者首先制作心肌梗死后心力衰竭小鼠模型，监测小鼠体内肿瘤生长情况。结果发现，天然和移植的衰竭心脏，均会导致小鼠肠道肿瘤体积明显增加。研究同时发现，心力衰竭促进肿瘤生长可能与心脏分泌相关因子如丝氨酸蛋白酶抑制剂A1 和A3 有关。

有研究对8592 名受试者进行的新发肿瘤进行随访，平均随访时间为12 年。在此期间，有1132名受试者（13.2%）被诊断出患有肿瘤，肿瘤患者中有132 名受试者（11.7%）被诊断出患有大肠癌。在基线时，测量了大量生物标志物。N 端前B 型利钠肽（NT-proBNP）是心力衰竭患者中的预后评估以及疗效判断的关键指标，也可以独立预测新发癌症的发生。当根据基线时的NT-proBNP 水平对患者进行分层时，NT-proBNP 三分位数最高的患者全因癌症的发生率更高。这些数据表明，心脏产生和分泌某些生物标志物不仅可以导致心肌受损，而且还可能通过外分泌作用影响远处的肿瘤生长。

3.炎症

炎症与心力衰竭密切相关，尽管通常认为炎症程度较低。心力衰竭中有许多促炎性细胞因子升高，特别是在疾病进展期间。有研究表明，炎症因子例如高敏C 反应蛋白等，可预测新发癌症的发生。

4.遗传背景

遗传背景在两种疾病的发病机理中也起着重要作用。多项研究表明，遗传学不仅可能与每种疾病的发病机理相关，而且还可能将心力衰竭和癌症联系起来。

体细胞突变：随着年龄增长，不确定潜能的克隆性造血在衰老过程中不断积聚，不仅仅会增加血液肿瘤的风险。最近的研究表明，克隆性造血突变还加速了心血管疾病的发展，如动脉粥样硬化、冠心病和缺血性中风，并使心力衰竭患者的病情恶化。

系统性突变：人类基因Titin 突变与多种心血管疾病相关，如缺血性心肌病、扩张性心肌病、肥厚性心肌病、限制性心肌病、致心律失常性右心室致密化不全以及心力衰竭，尤其是射血分数保留型心力衰竭，在围产期心肌病患者中很常见。

近期一项研究表明，围产期心肌病女性与正常（德国）人群中与年龄相称的健康女性相比，其患肿瘤风险增加了16 倍。

除了上述可能的机制外，其他还包括促肿瘤因子的形成、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、交感神经系统激活、免疫调控的失衡、氧化应激等，仅仅是假说，目前还在研究阶段，没有形成统一的共识。

由上述可知，心力衰竭与肿瘤之间有着非常复杂联系，心力衰竭患者肿瘤风险升高，肿瘤患者的心力衰竭等心血管疾病风险亦升高。

对于肿瘤患者而言，抗癌治疗前需评估和控制传统心血管危险因素，严密监测治疗过程中的心脏毒性，一旦出现心脏毒性，及时调整抗癌方案。对于心力衰竭患者而言，需重视其可能为肿瘤发生的危险因素，期待将来能够对机制进一步深入研究，能够出现较好的生物标记物对心力衰竭患者进行风险分层，有选择性地进行肿瘤的筛查。

现有研究提示，心力衰竭与肿瘤之间存在病理生理联系，但是这种关系非常复杂，需要将来进行更全面而详细的研究，来阐明常见心血管疾病、心力衰竭和肿瘤之间的联系。

最后，希望正在进行的和将来的试验应努力实现心力衰竭和肿瘤终点的综合分析，以实现数据的最佳利用，并更好地描述和理解这两种致命性疾病的共同特征。