甲基苯丙胺、可卡因和吗啡成瘾对糖代谢的影响及分子机制研究进展

温先槟，白 洁

（昆明理工大学医学院，云南 昆明 650500）

药物成瘾是一种慢性复发性脑疾病，主要表现为强迫性地连续或定期用药行为［1］，一旦停药则出现精神和躯体不适。药物成瘾者为得到药物不择手段，给社会带来安全隐患，使自己和家人背上沉重的经济负担。

成瘾药物主要包括甲基苯丙胺（又称去氧麻黄碱，methamphetamine，METH）、吗啡、可卡因、氯胺酮和大麻素等，而其中METH、吗啡和可卡因滥用一直是威胁全球临床和公共卫生的严重问题［2］。METH和可卡因是中枢神经系统（central nervous system，CNS）兴奋剂，METH作用时间较长，可卡因作用时间较短。吗啡对大脑皮质痛觉区有抑制作用，是一种常用的镇痛药物。研究表明，多巴胺（dopamine，DA）能、谷氨酸能和γ-氨基丁酸（γaminobutyric acid，GABA）能神经系统在药物成瘾中起重要调节作用［3-5］，但调节机制尚不清楚。最近发现，DA、谷氨酸和GABA与糖代谢途径密切相关。DA可抑制葡萄糖（glucose，Glu）诱导的胰岛素分泌［6］。星形胶质细胞介导的谷氨酸循环和GABA代谢的能量需求主要来自于糖酵解、Glu代谢和乳酸产生［7］。研究发现，胰岛素对中脑腹侧被盖区（ventral tegmental area，VTA）的 GABA 受体和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（alphaamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid receptor，AMPAR）等具有调节作用［8-9］。胰岛素可能通过调节DA受体、GABA受体和AMPAR影响DA能、谷氨酸能和GABA能神经系统的功能，改善药物成瘾引起的糖代谢紊乱。

1 糖代谢与胰岛素、PI3K/Akt和AMPK信号通路

糖代谢是指Glu和糖原等糖类物质在体内生物转化的生化过程，而糖代谢研究主要集中在Glu的代谢。Glu是维持机体内所有器官组织正常运行的能量物质。因此，保持糖代谢动态平衡至关重要。

胰岛素和胰高血糖素是调节糖代谢动态平衡的重要激素。胰岛素由胰岛β细胞分泌，主要通过诱导脂肪组织形成、骨骼肌糖吸收和肝糖原合成，及抑制肝糖原分解和糖异生等降低血糖水平。胰高血糖素由胰岛α细胞分泌，为胰岛素的主要拮抗激素，其主要靶器官为肝、肾和心肌细胞等。胰高血糖素促进肝糖原分解，抑制肝糖原合成，促进糖异生和分解，并能促进脂肪分解，导致血糖升高（图1）。

图1 胰岛素调节糖代谢的信号通路.P：磷酸化；→：促进作用；┤：抑制作用.

1.1 胰岛素信号通路

胰岛素主要通过磷脂酰肌醇3激酶（phospha⁃tidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，Akt）和AMP活化蛋白激酶（AMP activated protein kinase，AMPK）等信号通路在肝、肌肉和神经细胞中发挥多种作用［10-12］。

胰岛素通过胰岛素受体（insulin receptor，INSR）发挥降血糖作用。INSR是酪氨酸激酶受体的一种，是由2个α亚基和2个β亚基组成的四聚体。INSR底物（INSR substrates，IRS）可被具有激酶活性的β亚基磷酸化，从而结合具有SH2结构域的蛋白［8-9］。活化的IRS能激活下游的PI3K/Akt信号通路，以及哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of Rapamycin，mTOR）信号通路，从而调节Glu代谢［13］。

在CNS，INSR主要分布于内嗅区、下丘脑、大脑皮质、小脑和海马等脑区的神经元和星形胶质细胞中［14］。INSR缺失影响大脑内神经元的数量，如DA能神经元和GABA能神经元，而GABA能神经元对胰岛素调节外周糖代谢起重要作用［15］。胰岛素通过PI3K和丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）通路调节线粒体的功能。下丘脑作为调节食欲的关键核团，对胰岛素水平的变化作出应答，如在给大鼠侧脑室注射胰岛素后，会导致食物摄入量的减少和饱腹感激素的增加［16-17］。而选择性降低下丘脑INSR表达，将造成大鼠摄食过度［16］。鼻腔内胰岛素给药可提高人脑脊液中的胰岛素水平，增强外周胰岛素敏感性，抑制内源性Glu产生［15］。当在神经元能量需求超过Glu供应时，大脑中的星形胶质细胞将其储存的糖原转化为Glu，通过葡萄糖转运体1（glucose transporter 1，GLUT1）转运至胞外，从而为神经元活动提供Glu［18］。

1.2 PI3K/Akt信号通路

PI3K/Akt通过GLUT4和INSR维持Glu的稳态［19-20］。PI3K能使磷脂酰肌醇二磷酸〔phosphati⁃dylinositol（4，5）-bisphosphate，PIP2〕被特异性地转化为PIP3，而PIP3通过与Akt的PH结构域结合，使其活化［21］；活化的Akt通过调节糖原合酶激酶3（glycogen synthase kinase 3，GSK3）和细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）等相关下游分子增加糖原的生成。同时，磷酸化转录因子叉头框蛋白O1使其失活，促进糖异生，抑制糖酵解，降低血糖，从而维持Glu的稳态。此外，CNS的IRS/Akt信号通路激活，通过ERK/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）/脑源性神经营养因子（brainderived neurotrophic factor，BDNF）信号转导途径，改善胰岛素抵抗和认知功能障碍，在SH-SY5Y细胞中能逆转高葡萄糖和氨基葡萄糖诱导的胰岛素抵抗［22］。综上，PI3K/Akt信号通路不仅是糖代谢的重要信号通路之一，还介导多种生长因子作用。

1.3 AMPK信号通路

AMPK即AMP依赖的蛋白激酶，是细胞能量代谢调节的关键分子。AMPK是能量传感器和调节剂，可促进组织中ATP的产生，并抑制ATP的消耗途径。AMPK是异源三聚体复合体，由催化性α亚单位和调节性β和γ亚单位组成。AMP结合到γ亚单位后，导致复合体变构激活。AMPK是肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）的直接底物，LKB1通过促进α亚基上苏氨酸172位点的磷酸化增强AMPK的磷酸化水平，从而使AMPK激活［23］。AMPK的激活促进糖酵解，产生能量，增加了GLUT4的转录和易位，从而促进胰岛素将血液中Glu摄入组织细胞内。综上，LKB1-AMPK通路能通过调节肝Glu产生和糖异生，维持Glu稳态［24］。

2 成瘾药物与糖代谢异常

成瘾性药物作用于CNS，导致神经递质释放异常，神经递质与糖代谢密切相关。而CNS的胰岛素敏感性降低、糖代谢紊乱均可导致大脑结构与功能改变，这些改变与成瘾药物所致成瘾行为有关。

大脑默认模式网络（default mode network，DMN）是指大脑在无任务的静息状态下，仍进行着某些功能活动的脑区所构成的网络，与大脑对内外环境的监测和情景记忆的提取等功能相关。最近研究发现，无论是急性还是慢性给予成瘾药物，均会导致DA能、谷氨酸能和GABA能神经系统适应性改变，造成神经系统DMN损伤，导致成瘾［25］。METH和可卡因通过与多巴胺转运体（dopamine transportor，DAT）和囊泡单胺转运体结合，干扰DA再摄取和包装系统，使DA释放水平上升，从而产生奖赏和依赖效应［19-20］。

胰岛素的代谢与DA等神经递质有关［15，26］，DA可抑制胰岛β细胞分泌胰岛素［27］。胰岛素信号通路与成瘾相关信号通路在CNS相互联系，如吗啡可导致VTA区胰岛素生长因子1（insulin growth factor-1，IGF-1）和IRS表达水平下降，胰岛素通过调节阿片肽、GABA和内源性大麻素等神经递质抑制药物成瘾造成的糖代谢异常［8］。重要的是，胰岛素还对突触可塑性具有调节作用［28］，而突触可塑性在药物成瘾中起关键作用［9］。

2.1 METH与糖代谢

METH呈透明结晶体状，纯品形似冰，俗称冰毒，是新型毒品的一种［29］。METH滥用可导致血糖水平降低［30］。研究发现，METH通过抑制胰岛细胞中p-Akt，GSK-3α/β和p-ERK水平，影响胰岛素信号通路，导致糖代谢异常［31］。给予SH-SY5Y细胞不同浓度的METH孵育12 h后，Akt-Ser473磷酸化水平明显降低，GSK-3α/β磷酸化水平也相应降低，GSK-3α/β被激活，抑制胰岛素信号转导，从而导致糖代谢异常［32］。研究发现，给大鼠ip给予METH（1.5～5.0 mg·kg-1，不断增加METH剂量，持续14 d），会降低大鼠心肌细胞中p-Akt，p-GSK3和p-ERK的水平，引起糖代谢紊乱，进一步造成大鼠心肌损伤和凋亡［33］。胰岛素可逆转METH引起的条件性位置偏爱（con⁃ditioned place preference，CPP），抑制METH诱导的大鼠奖赏行为；而胰岛素水平降低将增强METH诱导的奖赏效应，给予胰岛素后，METH奖赏效应则被抑制［34］。大鼠连续7 d，每天双侧鼻腔内给予胰岛素0.5 U（2.5 μL），激活胰岛素信号转导途径，可减轻METH引起的认知障碍，从而改善METH成瘾［35］。综上所述，METH通过抑制胰岛素信号转导途径，导致糖代谢异常，而胰岛素可以改善METH引起的糖代谢紊乱，进而治疗METH成瘾。

2.2 可卡因与糖代谢

可卡因是一种精神兴奋类的成瘾性药物，主要作用于伏隔核（nucleus accumbens，NAc）的DA神经元末梢，与突触囊泡中的DAT结合，降低DAT活性，抑制突触前膜对突触间隙DA的再摄取，间接增加NAc区DA水平；DA水平增高，则可导致D2样受体调节的钾离子通道的激活，Ca2+内流减少，导致胰岛β细胞内Ca2+浓度降低，抑制胰岛素分泌，而D2样受体拮抗剂可逆转这一作用［27，36］。也有研究发现，DA浓度增加可激活D1受体，上调ERK，Akt和CREB的磷酸化水平［37］，抑制Glu刺激的胰岛素分泌。由此可见，可卡因导致的DA升高不仅与奖赏效应有关，还与糖代谢密切相关。大鼠VTA核团内微量注射胰岛素后，抑制可卡因所致的NAc区DA的释放和大鼠运动活性的改变，而在VTA核团内微量注射INSR拮抗剂S961后，则阻断胰岛素这一作用［38］。同样，大鼠经鼻腔内给予胰岛素，则降低可卡因所致的奖赏效应和运动活性［38］。胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide 1，GLP-1）是一种小肠和孤束核分泌的脑肠肽，促进胰岛素的分泌。研究发现，GLP-1受体激动剂唾液素4可抑制可卡因的奖赏效应，提示GLP-1受体可能成为可卡因成瘾的治疗靶点［39］。有研究发现，可卡因给药后，猕猴大脑糖利用增加［40］。产前暴露可卡因等精神兴奋类物质可导致胎儿糖代谢紊乱［41］。这些研究说明糖代谢紊乱与可卡因成瘾密切相关。因此，胰岛素可用于治疗可卡因成瘾。

2.3 吗啡与糖代谢

吗啡作为镇痛类阿片药物，具有镇痛和镇咳作用，长时间使用能导致成瘾。吗啡通过结合细胞表面的阿片受体，激活G蛋白偶联受体，导致腺苷酸环化酶活性的降低，钾离子通道激活和钙电导下降；吗啡还具有调节磷脂酶C和MAPK信号通路的作用［42］。大鼠吗啡自给药模型中，杏仁核内INSR的表达急剧减少，而戒断后INSR的表达逐渐恢复［43］。利拉利汀（linagliptin）是二肽基肽酶Ⅳ的抑制剂，可抑制GLP-1降解，降低血糖。研究发现，利拉利汀可抑制吗啡CPP的表达，促进吗啡CPP的消退，还可抑制吗啡CPP点燃［44］。此外，有研究发现，二甲双胍通过激活AMPK，抑制mTOR，P38和MAPK的活性，改善吗啡诱导的神经炎症和镇痛耐受［45］。

研究报道，雌性大鼠孕前阿片类药物暴露增加了其子代代谢综合征/2型糖尿病的患病风险［46］；而在雄性大鼠静脉注射阿片类药物后，则引起大脑缺氧和高血糖症［47］。用正电子发射断层扫描成像技术发现，青年（4周龄）大鼠吗啡给药后，其大脑糖代谢显著变化，其中胼胝体和右扣带运动皮质区Glu代谢增加，而右腹侧苍白球Glu代谢减少；在胼胝体、右扣带运动皮质区和右腹侧苍白球中，GLUT3、D2受体和μ阿片的表达与Glu代谢呈正相关［48］。综上所述，吗啡可通过AMPK信号通路和胰岛素信号通路影响CNS糖代谢，导致糖代谢异常；而恢复糖代谢平衡，可治疗吗啡成瘾。

3 结语

药物成瘾严重危害人体健康，关系到家庭幸福以及社会的和谐稳定，目前缺乏有效安全的治疗措施。成瘾药物导致DA系统、谷氨酸系统和GABA系统糖代谢紊乱，也改变了糖代谢稳态。METH、可卡因和吗啡等成瘾药物通过胰岛素、PI3K/Akt和AMPK信号通路抑制GLP-1和GLUT3表达，导致糖代谢紊乱。然而，成瘾药物通过调节糖代谢途径导致CNS糖代谢紊乱的机制尚不清楚，需进一步深入研究。