生姜泻心汤治疗竹叶青蛇咬伤致凝血功能障碍的临床研究*

刘 磊 曾林生 刘林华 戈翠红 吴鑫钟 刘禹翔 曾仲意△

（1.广东省深圳市中医院，广东 深圳 518033；2.广州中医药大学第四临床医学院，广东 深圳518033）

竹叶青蛇是中国十大毒蛇之一，其蛇毒归属于血液毒类。深圳是毒蛇咬伤的高发地区，本单位前期研究显示，竹叶青蛇咬伤是深圳地区蛇伤比例最大的一类，占比89.3%［1］。竹叶青蛇咬伤患者的主要临床表现是受伤部位的肿胀疼痛和全身凝血功能障碍，部分患者可并发血小板（PLT）减少，严重者可以引起皮下出血、牙龈岀血、尿血、消化道出血、脑岀血等严重并发症。合并血小板减少等凝血功能障碍往往更容易出现全身脏器的出血，甚至危及生命，纠正凝血功能及血小板减少是竹叶青蛇咬伤治疗上的难点。笔者运用多种手段对合并凝血功能障碍的竹叶青蛇咬伤患者进行治疗，效果显著。同时还进行了多项临床观察研究。现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择 诊断标准：竹叶青蛇咬伤诊断标准参照《2018年中国蛇伤救治专家共识》［2］。纳入标准：符合竹叶青蛇咬伤诊断标准，且住院期间存在凝血功能障碍；年龄≥15岁，且≤70岁；在院治疗时间≥7 d；对本研究知情同意，并签署知情同意书。排除标准：有血液系统疾病者；有肝硬化脾功能亢进者；合并免疫缺陷或肿瘤者；正在接受影响凝血功能或抗血小板药物、糖皮质激素治疗者；入选前存在心、肝、肾功能损害者；治疗过程中出现严重的凝血功能障碍，需接受分组方案以外的治疗者。

1.2 临床资料 收集2019年1月至2020年9月在深圳市中医院蛇伤科住院治疗的伴有凝血功能障碍的竹叶青蛇咬伤患者共77例，按随机数字表法将患者分为常规治疗组、抗蛇毒血清组、生姜泻心汤组3组。其中生姜泻心汤组21例，男性9例，女性12例；平均年龄（39.5±22.4）岁。抗蛇毒血清组26例；男性12例，女性14例；平均年龄（37.8±19.3）岁。常规治疗组30例，未干预组30例；男性13例，女性17例；平均年龄（36.5±20.6）岁。各组间性别、年龄等比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究经医院伦理委员会批准。

1.3 治疗方法 所有患者均按照深圳市中医院毒蛇咬伤的中西医结合治疗常规进行治疗［4］。1）西医治疗：局部伤口清创，双氧水冲洗排毒；伤口周围及上一关节处用利多卡因和地塞米松做局部封闭治疗、静滴抗蛇毒血清（上海赛伦生物，批号20190101）、静滴头孢替安抗感染、注射马破伤风免疫球蛋白（上海赛伦生物，批号20190510）预防破伤风；地塞米松静滴抗抗炎；呋塞米静注利尿排毒。2）中医治疗：院内制剂双黄蛇伤散（批准文号：粤制字ZB2411586）外敷；口服院内制剂蛇伤凉血合剂（批准文号：粤制字ZB22114671）。生姜泻心汤组患者改口服中药为生姜泻心汤口服，组方：生姜20 g，干姜5 g，法半夏10 g，党参10 g，黄芩10 g，黄连5 g，炙甘草10 g，大枣20 g。加减口服，每日1剂，分2次服；中药饮片由深圳市中医院中药房提供。抗蛇毒血清组：再次给予基础治疗的抗蛇毒血清剂量1次。常规治疗组：继续按基础治疗方案进行治疗，但不再追加使用抗蛇毒血清。两组患者均治疗至凝血功能正常出院。

1.4 观察指标 1）收集患者入院第1天、第3天、第7天的PLT、凝血酶原时间（PT）、部分活化凝血酶原时间（APTT）、纤维蛋白原（Fg）水平；统计患者住院天数及住院费用。

1.5 统计学处理 应用SPSS24.0统计软件。计量资料以（±s）表示，采用 χ2检验，计数资料采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 各组治疗前后PLT、APTT、PT、Fg水平比较 见表1。治疗第1天，各组患者PLT、APTT、PT、Fg水平无显著统计学差异（P＞0.05）。治疗第3天，抗毒蛇血清组患者APTT水平较常规治疗组患者改善显著（P＜0.05），生姜泻心汤组患者PLT、APTT、PT水平较常规治疗组患者改善显著（P＜0.05），生姜泻心汤组患者PLT、Fg水平较常规治疗组患者改善显著（P＜0.05）。治疗第7天，抗毒蛇血清组患者PT水平较抗毒蛇血清组患者改善显著（P＜0.05），生姜泻心汤组患者PLT、APTT、PT水平较常规治疗组患者改善显著（P＜0.05），生姜泻心汤组患者PLT、APTT水平较抗毒蛇血清组患者改善显著（P＜0.05）。

表1 各组治疗前后PLT、APTT、PT、Fg水平比较（±s）

表1 各组治疗前后PLT、APTT、PT、Fg水平比较（±s）

注：与常规治疗组同期比较，*P＜0.05；与抗蛇毒血清组比较，△P＜0.05。下同。

组别常规治疗组（n=30）抗蛇毒血清组（n=26）生姜泻心汤组（n=21）时间治疗第1天治疗第3天治疗第7天治疗第1天治疗第3天治疗第7天治疗第1天治疗第3天治疗第7天PLT（×109/L）107.03±18.01 79.01±18.58 92.86±16.54 112.12±19.83 81.32±29.43 93.86±27.41 113.82±16.91 102.79±48.37*△113.02±43.22*△APTT（s）36.92±4.27 47.92±7.71 45.91±6.59 37.82±5.21 44.59±11.87*43.63±10.42 38.09±5.93 43.01±14.80*38.53±14.79*△PT（s）14.86±4.31 22.46±8.53 17.79±5.87 14.23±2.33 21.30±3.14 15.58±2.70*14.40±1.92 20.63±3.19*14.13±1.49*Fg（g/L）2.12±0.91 1.39±0.67 1.82±0.73 2.14±0.71 1.30±0.42 1.83±1.49 2.03±0.74 1.63±0.47△2.03±0.48

2.2 各组住院天数及住院费用比较 见表2。各组患者的住院天数无统计学差异（P＞0.05），常规治疗组及抗蛇毒血清组患者住院费用较生姜泻心汤组患者更高（P＜0.05）。

表2 各组总住院天数、住院费用比较（±s）

表2 各组总住院天数、住院费用比较（±s）

组 别n 住院天数（d） 住院费用（元）常规治疗组抗蛇毒血清组生姜泻心汤组30 26 21 9.51±2.52 8.39±2.60 8.32±2.43 11 142.63±879.44 11 565.78±970.23 7 815.43±768.52*△

3 讨 论

蛇毒中含有数十种毒性蛋白质成分，竹叶青蛇蛇毒属血液毒，其毒性蛋白既可以引起患者血管内血液凝血和微循环血栓形成，出现弥散性血管内凝血（DIC）；又能够切割纤维蛋白原促进纤维蛋白单体生成，激活纤溶系统引起类DIC反应［3］，这种凝血功能障碍统称为蛇毒诱发消耗性凝血病。蛇毒诱发消耗性凝血病容易合并血小板减少，其临床表现主要为出血，病情较轻者仅表现为皮下瘀点瘀斑、或者牙龈出血，严重者可引起尿血、便血、呕血等，甚至颅内出血，危及生命［4］。目前主要治疗方法是根据临床情况选择输血补充凝血因子和血小板，或者追加抗蛇毒血清，不管选用何种方式均存在治疗成本均较高、病情易反复、部分患者凝血功能不易恢复等缺点。除此之外，抗蛇毒血清还属于异种血清，临床使用存在过敏反应、血清病反应等严重不良后果，且发生概率随着抗蛇毒血清用量的增加而增加。

中医学自古就有很多的治疗毒蛇咬伤临床经验，例如《外科启玄》记载有“诸蛇有毒莫如土虺蛇最毒，如人被伤，即取半边莲草揉而擦之，顷刻即安，亦可煎服。故俗语有云‘有人认得半边莲，终朝可伴毒蛇眠’”。《医宗金鉴》记载“蛇咬伤时即饮醋，仍宜用绳扎患处，再服五灵共雄黄，肿消口合自如故”。《神农本草经》记载的“蚤休去蛇毒”。但由于古时候科学技术的限制，无从探究蛇毒对凝血功能、血小板的影响。现代中医也对毒蛇咬伤进行了深入研究。张燕等对我院2011年至2013年期间毒蛇咬伤患者的救治数据进行了回顾性分析，发现口服本院院内制剂蛇伤凉血合剂（当时抗蛇毒血清缺乏）与使用抗蝮蛇毒血清治疗竹叶青蛇咬伤在前3 d均能达到改善患者凝血功能的效果，在总的疗效、疗程及诊疗费用上两者相当［5］。刘林华等观察通过对竹叶青蛇咬伤患者八风、八邪穴位处进行放血疗法观察其临床疗效，发现八风八邪穴位处放血能减少发生凝血功能障碍的概率，同时能有效改善竹叶青蛇咬伤引起的凝血功能障碍，降低肿胀、疼痛评分，缩短住院时间，提高临床疗效［6］。毛文丽等采用717解毒合剂（由金银花、野菊花等药物组成）治疗蝮蛇咬伤患者，发现717解毒合剂能效降低蝮蛇咬伤患者血清心肌酶谱值，大大提高了蝮蛇咬伤的治愈率［7］。陈海东等通过中西医结合的方式对蝮蛇咬伤患者进行治疗，发现能改善蝮蛇咬伤患者血外周血中炎性指标、肝功能、心肌酶等指标，对治疗蝮蛇咬伤有积极作用［8-9］。刘强等通过中西医结合的方式对竹叶青蛇咬伤患者进行治疗，发现中西医结合的综合治疗方法能够让竹叶青蛇咬伤患者凝血功能指标在治疗后第8～9天恢复正常［10］。

中医学认为，毒蛇咬伤中医辨证分型可分为火毒证（血循毒）、风毒证（神经毒）、风火毒证（混合毒）3种类型。竹叶青蛇的毒液属于血循毒，而对于血循毒，既往一般根据“蛇为阴虫，但其毒甚热，耗血动血”理论把竹叶青蛇咬伤辨证分型为火毒证，多采用清热凉血解毒的治法进行治疗。但本课题组在多年治疗毒蛇咬伤中发现大部分竹叶青蛇咬伤的表现与火毒证的典型表现并不完全相符，大部分患者仅出现火毒典型表现“红、肿、热、痛”中的肿和痛，并没有明显的“红和热的表现”。故根据《素问·评热病论》中“邪之所凑，其气必虚”理论提出竹叶青蛇咬伤为“寒包火证”的虚实夹杂之证。究其原因应同毒蛇本身的属性相关，毒蛇常年生活在地下，本属阴类，而其毒至甚，则为阴中之烈火，因其火至烈，故易让人忽视其阴之属性的存在。蛇毒成分极其的复杂，包括神经毒素、心脏毒素、凝血毒素、出血毒素及酶类等数十种有毒成分［11］，由其蛇毒成分之复杂即可窥见其蛇毒之属性定不单一。

竹叶青蛇咬伤主要导致局部组织肿胀疼痛和凝血功能异常，患者常因凝血功能异常而出现皮下紫斑、牙龈出血、尿血、便血、呕血等症状，属于中医学“血证”范畴。生姜泻心汤是泻心汤类方，泻心汤是中医治疗血证的一条重要方剂。课题组在临床工作中发现生姜泻心汤对发热伴有PLT减少、皮下紫癜、同时合并腹胀、腹泻等消化道症状的患者有很好的疗效，能快速退热、并提升血小板水平，改善凝血功能。其理论基于“脾胃乃后天之本，气血生化之源；脾主运化、脾主统血”的中医基础理论所提出。《灵枢·决气》指出“中焦受气取汁，变化而赤，是为血”。金·李杲在《脾胃论》中指出“夫饮食入胃，阳气上行，津液与气，入于心，贯于肺，充实皮毛，散于百脉。脾禀气于胃，而灌溉四旁，营养气血者也”。故健脾益气具有生血、止血之功能。在西医理论中，血液要保持在血管系统中正常运行，有赖于血液的生成和凝血功能的正常；而中医理论中血液要保持在血管系统中正常运行，则有赖于脾气健运保障血液生化有源和统摄有度。那么凝血功能和血小板生成就可同脾主统血和脾主运化对应起来，故可以通过健脾来达到治疗蛇毒引起的凝血功能异常的目的。

生姜泻心汤源于《伤寒论》第157条，虽然生姜泻心汤在伤寒论中为治胃虚饮食不化之痞证的方剂。但本条经文后注云“生姜泻心汤，本云理中人参黄芩汤，去桂枝、术，加黄连，并泻肝法”。由此可见，生姜泻心汤实则以温中健脾益气之理中汤为方底，方用人参、甘草、大枣、干姜、生姜、半夏温补中焦，健脾益气摄血，恰与我们提出竹叶青蛇咬伤为虚实夹杂证的补虚相符。竹叶青蛇毒属火毒，竹叶青蛇所属的蝮亚科蛇体在药用归经上归肝脾经，蛇毒与蛇体均属同一物，故竹叶青蛇毒也应归肝脾经，而生姜泻心汤在理中汤基础上加入黄芩、黄连清泄肝胆经之热毒，恰与蛇毒归经相符。全方既符合健脾益气生血来干预凝血功能障碍，同时也不失用黄芩、黄连解竹叶青蛇咬伤之火毒的治疗原则。

综上所述，基于竹叶青蛇咬伤是“寒包火证”的虚实夹杂证的创新理论，采用生姜泻心汤治疗竹叶青蛇咬伤所致凝血功能障碍患者具有很好的临床疗效，该理论也在本课题得到了临床验证。本研究表明生姜泻心汤治疗竹叶青蛇咬伤可作为抗蛇毒血清的有力补充，甚至可减少抗蛇毒血清的用量，减少抗蛇毒血清异种血清所带来的副作用，并积极发挥中药简便廉的优势，降低毒蛇咬伤患者的经济负担，为边远贫困山区缺乏抗蛇毒血清带来新的治疗手段。