使用速效救心丸患者肾功能异常影响因素的真实世界研究*

胡国清 高 阳 孙粼希 谢雁鸣△ 王 欢

（1.中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100091；3.中国人民大学，北京 100872）

速效救心丸是我国自主研发的首个中药滴丸制剂，已经被认定为全国中医院第一批必备急救药品。速效救心丸主要用于治疗胸痹心痛的气滞血瘀证患者，其主要由川芎和冰片构成。川芎（味辛性温，归人肝、胆、心包经）是临床上治疗心脉瘀阻之胸痹要药，具有活血消瘀、行气祛风等功效［1］。《日华子本草》谓其“治一切风，一切气，一切劳损，一切血……破癥结宿血，养新血……消瘀血”［2］。冰片（味辛苦，药性凉，归心经、脾经、肺经），具有开窍、醒神、止痛等功效可以治疗心腹诸痛，《本草正》言“善散气，散血，散火，散滞……逐心腹邪气”［3］。

真实世界研究是指反映患者在真实条件下和实际诊疗过程的健康状况的研究，其研究数据来源于真实的医疗环境。国家药品监督管理局在2020年1月颁布了《真实世界证据支持药物研发与审评的指导原则（试行）》，旨在使真实世界证据应用规范化，提高药物研发的质量和效率，特别明确支持真实世界证据在药物上市后再评价方面的应用［4］。本研究基于真实世界的数据，旨在发现疑似使用速效救心丸后出现肾功能异常患者的临床特征，探讨使用速效救心丸7 d内发生肾功能指标［血肌酐（Cr）、血清尿素（BUN）］异常的影响因素，以期为临床实践提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 数据来源 本研究数据来自中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的包含全国61家三甲医院大型集成数据仓库（HIS）［5］。本研究纳入了37家三甲医院HIS系统收录的2001年至2015年的住院病例，与ID号核对去重后确定共有23 575例使用速效救心丸患者的临床用药数据信息。

1.2 数据定义与处理 性别：“男”“女”。年龄分段：“18岁以下”“18～45岁”“46～65岁”“66～79岁”“80岁及以上”。住院天数分段：“3 d 以下”“4～7 d”“8～14 d”“15～28 d”“28 d 以上”。疗程分段：“3 d以下”“4～7 d”“8～14 d”“15～28 d”“28 d以上”。单次剂量分段：“4粒以下”“4～6粒”“7～9粒”“10～15粒”“15粒以上”。合并病（频数前10种）：变量取值为“0”和“1”，符合该变量内容则定义为“1”，不符合变量内容则定义为“0”。合并用药（频数前10种）：变量取值为“0”和“1”，符合该变量内容则定义为“1”，不符合变量内容则定义为“0”。

1.3 数据标准化 由于此项研究的数据来源复杂，各家医院入库数据标准各有不同，为方便数据统计分析进行统一规范化。疾病标准化以第10次修订版《疾病和有关健康问题的国际统计分类》（ICD-10）作为参考，西药药品以ATC体系进行标准化编码，中药采用“医保药品目录”［6］名称，统一将数据库中药品名称转化为通用规范名称并合并相同项，将种类相同而剂型不同的中成药进行归并，其他中成药的原始名称保存不变。合并用药的分析是在标准化的数据基础上进行探究。

1.5 组别界定 本研究是回顾性病例对照研究，将使用速效救心丸且肾功能指标（Cr、BUN）发生异常变化的人群定义为“肾功能异常组”；使用速效救心丸且肾功能指标未发生异常变化的人群作为对照组。

1.6 分析内容 分析肾功能异常患者一般信息、合并用药情况、合并疾病等特征以及速效救心丸导致肾功能异常的可能因素。

1.7 统计学处理 本研究数据频数与率的描述性统计分析使用SAS9.2软件；速效救心丸可能导致肾功能损伤的影响危险因素（协变量）采用SOMTE抽样与Logistic回归模型相结合的方法分别进行分析。SMOTE抽样后进行二元Logistic回归选出回归系数大于0，P＜0.01的变量（1）。在本研究中肾功能异常分析处理的因变量是一个二分类变量，建立二元逻辑模型形式如下：Logit（P）=β0+β1X1+…βkXk+ε（2）。然而考虑到一次SMOTE抽样样本代表性可能比较差，所以重复（1）（2）步骤100次，即抽样100次，每次都进行二元逻辑回归，然后对所有的自变量计算100次中被选出的频数。

2 结 果

2.1 肾功能异常频数 全人群23 575例，其中肾功能异常的有341例，未发生异常的有23 234例。

2.2 一般情况 341例肾功能异常患者中男性218例占63.93%，女性110例占32.26%，缺失13例。年龄平均值（75.00±10.98）岁，分段分析大于80岁者133例占39.23%，18～45岁8例占2.36%，46～65岁44例占12.98%，66～79岁154例占45.43%，缺失2例。住院天数平均值（30.88±17.69）d，分段分析结果为＞28d者168例占49.85%，15～28 d 119例占35.31%，8～14 d 45例占13.35%，4～7 d 5例占1.48%，缺失4例。日剂量平均值（6.14±5.95）粒，分段分析显示＜12粒331例占97.09%，12～18粒 6例占1.74%，＞18粒4例占1.16%；单次剂量平均值（7.25±4.82）粒，分段分析4粒以下157例占46.22%，4～6粒117例占34.30%，7～9粒7例占2.03%，10～15粒57例占16.57%，15粒以上3例占0.87%。

2.3 西医诊断 见表1。使用速效救心丸肾功能异常患者，西医诊断频数前3位分别是冠心病147例占43.11%、高血压病111例占32.55%、呼吸系统感染98例占28.74%。

表1 肾功能异常患者西医诊断频数分布（前10）

2.4 合并用药频数分布 见表2。使用速效救心丸肾功能异常患者，合并用药频数前3位分别是呋塞米275例占80.65%、硝酸异山梨酯243例占71.26%、氯化钾220例占64.52%。

表2 肾功能异常患者合并用药频数分布（前10）

2.5 SMOTE抽样结果 见表3。肾功能异常组进行连续100次抽样后，出现频数前5位的变量依次是心律失常、呋塞米、美托洛尔、恶性肿瘤、住院天数分段8～14 d。

表3 SMOTE抽样结果

2.6 二元Logistic回归分析 见表4。经过100次Logistic回归分析后得出疑似使用速效救心丸导致肾功能异常的影响因素，回归系数β值的意义解读要将各个变量的“参照”作为参考。如果β值为正值时则表示该变量为“是”或取此水平时，与参照来相对比来说，引起肾功能异常的可能性大；而β值为负值时则该变量为“是”或取此水平时，与参照来相对比来说，引起肾功能异常的可能性小，它是非影响性因素。因此，如果回归系数的标准差越小而t值越大，那么回归系数的估计值越可靠。当P＜0.01时，我们认为回归系数显著。下表中回归系数大于0，P＜0.01的变量与参照相对比来说更可能是引发肾功能异常的危险因素。

从图2的流程描述可以看出,从发起调用请求,到接受请求再到执行请求,都是直接简单的流程,没有考虑到请求执行的效果与反馈,没有考虑到根据手机所在位置的无线网络实际状态进行准入判断。

表4 Logistic回归结果

3 讨 论

3.1 中药导致肾功能异常现状 肾脏是主要具有过滤血液中代谢产物使其通过尿液排出，调整水/电解质及酸碱平衡以及内分泌等功能的泌尿系统器官。临床常将Cr、BUN作为肾功能异常结局指标，而Cr和BUN受很多因素影响，饮食、运动、起居都会引起其波动［7］。在临床上药物也是引起肾功能异常的常见原因。据相关统计，临床上由药物引起的的急性肾异常占比达到19%～33%［8］。随着中医药的使用日趋广泛，近年来药物性肾功能异常患者发病率也日趋激增，中药引起肾功能异常日益引起广泛关注［9］。

根据国家药品不良反应监测中心公布的第47期《药品不良反应信息通报》报告已发现有些中药或中成药制剂可以引起肾功能异常。该报告总共涉及51种中药材及制剂（其中中药制剂22种），在12 741例中药或中成药制剂引起的不良反应中已明确肾毒性者174例，由此可见中药导致肾功能异常的形势严峻［10］。笔者梳理速效救心丸相关文献发现对速效救心丸不良反应报道很少，也没有速效救心丸引起肾功能异常的研究或影响。

3.2 速效救心丸导致肾功能异常可能影响因素 为了指导临床安全合理使用速效救心丸和及早发现潜在不良风险因素，笔者通过HIS数据系统使用SMOTE抽样与Logistic回归相结合的方法分析发现：使用速效救心丸且合并使用硝酸甘油或呋塞米以及合并慢性肾功能不全的患者更可能发生肾功能异常。

3.3 速效救心丸导致肾功能异常可能机制 速效救心丸与呋塞米合用可能会导致肾功能异常，其原因可能与呋塞米不良反应有关。郭庭杰等报道呋塞米可能导致肾功能指标发生异常［11］。硝酸甘油使用说明书未记录导致肾功能异常的不良反应，梳理以往文献未发现硝酸甘油可致肾功能异常，亦未有文献报道速效救心丸与硝酸甘油合用可导致肾功能异常。笔者推测速效救心丸合并硝酸甘油导致肾功能异常的原因可能与中老年患者自身疾病进展为心力衰竭从而引起肾功能异常有关。由于在临床上冠心病患者在终末期经常恶化进展成缺血性心力衰竭而且已经成为导致心力衰竭的主要病因［12］。对于由冠心病引起的心力衰竭患者，在临床上医师常使用速效救心丸预防和缓解冠心病心绞痛发作［13］，还可以预防和缓解动脉粥样硬化控制诱发心衰的危险因素［14］。速效救心丸经常联合硝酸甘油等扩冠以减轻心脏负荷，缓解心力衰竭症状［15］。根据在美国急性失代偿性心力衰竭国家注册的数据统计分析发现：超过105 000例急性失代偿性心力衰竭入院的患者中30%有肾功能不全的病史，21%的血清肌酐浓度＞2.0 mg/dL，9%的肌酐浓度＞3.0 mg/dL［16］。因此，在住院期间心力衰竭患者发生肾功能不全的情况时有发生。相关研究表明心力衰竭患者发生肾功能异常机制可能与心力衰竭导致血流动力学障碍进而引起肾脏灌注不足，同时出现神经-内分泌系统被激活有关［17］。

对于使用速效救心丸合并慢性肾功能不全的患者发生肾功能异常的情况，笔者推测也可能与心肾综合征有关而非速效救心丸导致，即患者自身心衰进展而引起肾功能进一步下降。如果这类患者自身有冠心病、慢性心衰等心脏基础疾病再合并慢性肾功能不全更会增加肾脏负担。因为患者射血分数和心脏指数下降，肾低血流灌注导致肾小球滤过率下降也会引起肾功能进一步减退。两者之间相互作用且互为因果而形成恶性循环，最终恶化成为心肾衰竭［18］。

从中医理论方面探究，速效救心丸是中药制剂，其说明书和《中国药典》上均明确记载对于寒凝血瘀、阴虚血瘀胸痹的心痛不宜单用。有过敏史者慎用［19］。因此，速效救心丸必须在中医和中药理论指导下进行严谨地辨证论治方可使用。但是在实际的临床使用过程中存在很多误用滥用的情况，不分寒热虚实证型、随意使用速效救心丸不仅不能达到治病的目的，还可能引起肾功能异常。速效救心丸主要含冰片，其性凉，对于寒凝血瘀的胸痹心痛，易损心阳，心阳耗伤不能下降温煦肾阳，最终可导致肾阳亏虚，蒸腾气化失司。速效救心丸对于阴虚血瘀的胸痹心痛，其性辛香走窜，伤津耗气，肾阴亏虚阴虚火旺，火热灼伤肾络。因此临床医生在使用速效救心丸时一定要辨证与辨病相结合，严格掌握适应证以及禁忌证，才能有效避免不良反应的发生。

3.4 在真实世界分析中数据处理对结局的影响 本研究来源于使用速效救心丸的23 575例患者数据信息，肾功能异常的有341例，未发生异常的有23 234例。这种情况属于两组数量极不平衡的数据，基于类平衡的一般统计学分析方法在处理这类数据时效果不好，具体而言表现在对多数类组（肾功能正常组）预测效果较好，而对少数类组（肾功能异常组）预测效果较差，而少数类组病例的预测恰是我们需要研究的重点。为了有效地对非平衡数据进行纠偏，提高数据模型的精度，降低误识率，笔者采用SMOTE抽样，即合成少数类过采样技术。它通过将小子类扩增，大子类缩小以达到平衡的目的，小子类扩增为原小子类的n倍，大子类缩小为原小子类的m倍，则抽样比例为n∶m（本分析使用3∶6）。SMOTE算法的优点不仅可以有效地减少非平衡数据的偏差，提高了模型的精度，同时也大大降低了模型的误识率［20］。近年来Logistic回归模型在医学科研领域应用十分广泛［21］。为了探索速效救心丸与肾功能异常的影响因素，在进行SMOTE抽样后又进行了二元Logistic回归分析，选出了回归系数大于0，P＜0.01的变量，通过结果分析得出速效救心丸对肾功能异常的高危影响因素。

3.5 研究的局限性 本研究结论是由真实世界而来，是临床医师工作记录的整合与数据挖掘的过程，具有信息量大、多种维度、数据可持续等优点。但由于大数据缺乏规范，重要数据可能存在记录不完整甚至缺失，同时数据库中记录在准确性、数据质量、真实可靠程度常无法判断，常导致评价结果出现偏差［22］。本研究结果从HIS系统中提取出有效的临床特征数据，经过加工处理分析所得出的结论，能为研究者提供一定的方向和参考。但仍需医师在临床上进一步验证，以更加科学地指导临床安全、合理用药，降低肾功能异常发生的风险。

4 展 望

真实世界中速效救心丸对肾功能影响的实效研究初步显示，使用速效救心丸可能导致肾功能异常的影响因素。在这种情况下速效救心丸使用时应定期监测肾功能指标，如果发现肾功能指标异常必须及时停药或者替换，然后采取相应治疗措施，以保障患者生命健康安全。本研究结果尚需进一步开展机制探索与临床验证，临床医师必须严格按照说明书的剂量和疗程规范使用，尤其对特殊群体（孕妇、老人、儿童等）使用时更加谨慎，以保证临床用药安全。