鼻疗法治疗偏头痛临床疗效的Meta分析*

李 薇 唐 璐 王莉茹 刘娇娇 崔方圆

（北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

偏头痛多反复发作，可严重影响患者的日常生活，全球总体患病率为14.4%，其中女性为18.9%，男性为9.8%［1］。目前偏头痛尚不能根治，西医急性期多使用非甾体抗炎药、曲坦类药物等，可快速镇痛，但具有成瘾性［2］。预防性治疗常用钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂等，长期用药可能导致抑郁、椎体外系统症状。中医治疗以汤药为主，疗效显著，但是起效时间长、不易携带，患者依从性差［3］。鼻内给药操作简便，已用于多种脑部疾病的治疗，如偏头痛、阿尔兹海默病、抑郁症等［4］。国际头痛学会建议使用鼻内制剂治疗偏头痛急性发作［5］。鼻疗法是一种传统中医外治法［6］，多使用塞、滴、搐、嗅等法使中药经鼻腔吸收以治疗疾病［7］。本研究基于偏头痛周期性发作的特点，从即时效应和短期疗效两方面评价鼻疗法的有效性，即时效应观察鼻疗法治疗头痛急性发作的疗效，短期疗效观察连续用药至少1个疗程后症状改善情况，以期为临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献选择

纳入标准：研究类型为随机对照试验，无论是否使用盲法，语种限中英文；研究对象明确诊断为偏头痛，诊断标准参照国际头痛疾患分类（ICHD-Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ）［8-10］，年龄≥18岁，性别、病例来源及疾病严重程度不限；干预措施为试验组为鼻疗法或鼻疗法联合口服药物治疗；对照组为口服药物治疗，药物种类不限；主要结局指标为临床有效率，次要结局指标为疼痛程度和不良反应发生率。排除标准：数据重复发表的文献；干预措施包括针灸（麦粒灸、头针和耳针等）、按摩、耳穴压豆等疗法。

1.2 检索策略

计算机检索 Pubmed、The Cochrane Libarary、Embase、Web of science、中国知网、万方和维普数据库，检索时限为建库至2020年6月。中文检索词：中药、偏头痛、血管神经性头痛、鼻腔给药、塞鼻、搐鼻、滴鼻等。英文检索词：migraine、intranasal administration等；以PubMed为例，检索式如下。#1"Migraine Disoeders"OR"Migraine"OR"Migraine Headache"OR"Acute Confusional Migraine"OR "Status Migrainosus"OR"Hemicrania Migraine"；#2"Administration，Intranasal"OR"Intranasal Drug Administration"OR"Administration，Intranasal Drug"OR"Nasal Administration"；#3"Medicine，Chinese Traditional"OR"Traditional Chinese Medicine"；#4"randomized controlled trial"；#5#1 AND#2 AND#3 AND#4。

1.3 资料提取

2名研究者独立筛选文献、提取资料并核对。如有分歧，与第三方协商解决。使用Excel建立资料表，主要提取内容为题目、第一作者、方法学特征、基线情况、干预措施和结局指标。

1.4 偏倚风险评价

采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具［11］评价纳入文献的方法学质量，包括随机序列产生、分配隐藏、有无盲法、数据完整性、选择偏倚和其他偏倚等；使用Jadad评分工具评分，1～3分为低质量，4～7分为高质量［12］。

1.5 证据质量评价

应用GRADE系统进行证据质量评价，包括高、中、低、极低4级。最初等级质量为高，如存在偏倚风险、不一致性、发表偏倚等则需要降级。

1.6 统计学处理

采用RevMan5.3软件分析，二分类变量采用相对危险度（RR）作为效应尺度指标；连续型变量的测量单位相同时，采用加权均方差（WMD）作为效应尺度指标，否则采用标准化均方差（SMD），区间估计采用95%置信区间（CI）。采用χ2检验研究结果间的异质性（检验水准为α=0.1），结合I2定量判定异质性大小。如无统计学异质性，采用固定效应模型合并效应量；若存在异质性，则进行亚组分析或敏感性分析，若仍无法消除异质性，谨慎采用随机效应模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 文献检索流程及结果

初步检索到208篇文献，通过去除重复文献、阅读摘要及全文最终纳入12篇文献。筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

见表1。纳入12篇RCT，共1 187例患者，试验组617例，对照组570例，其中6项研究［13-18］观察鼻疗法的即时效应，6项［19-24］观察短期疗效。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入文献的质量评价

随机化方法：3篇［13-14，19］采用随机数字表法分组，1篇［22］依据治疗措施分组，其余文献提及随机。分配隐藏：2篇［14，19］采用顺序编号分配隐藏，其余文献未提及。盲法：2篇［13，19］研究采用评价者盲法，1篇文献［17］仅提及单盲，其余文献未提及。随访：4篇文献［14，19-20，22］提及随访。结果完整性：3篇文献［14，18-19］报告病例脱落情况；所有纳入文献均未提及其他偏倚。Jaded 评分：2 篇文献［14，19］为高质量，其余为低质量。偏倚风险结果评价见表2、图2～图3。

表2 纳入文献的质量评价

图2 纳入研究的偏倚风险比例图

图3 纳入研究的偏倚风险汇总图

2.4 鼻疗法治疗偏头痛临床疗效的Meta分析

2.4.1 急性期即刻止痛效应 1）有效率。6项［13-18］研究报告了急性期有效率，干预措施为鼻疗法对比口服药物，研究间无明显统计学异质性（P=0.40，I2=2%），鼻疗法即时效应优于口服药物（RR=1.22，95%CI［1.12，1.33］，P＜0.001），见图4。2）疼痛程度。偏头痛急性期疗效评价指标为治疗后2 h疼痛程度［25］：1项研究［17］使用头痛指数［26］描述患者用药后2 h疼痛程度，鼻疗法优于口服药物（WMD=-2.19，95%CI［-3.17，-1.21］，P=0.01）；1项研究［14］使用VAS评分描述用药后2 h疼痛程度，鼻疗法与口服药物无差异（WMD=-0.17，95%CI［-1.45，1.11］，P=0.79），但是鼻疗法治疗30 min后疗效优于口服药物（WMD=-0.62，95%CI［-1.18，-0.06］，P=0.03）。

图4 鼻疗法vs口服药物治疗偏头痛即时效应比较的Meta分析森林图

2.4.2 短期疗效 1）有效率。6项［19-24］研究观察鼻疗法治疗偏头痛的短期疗效，各研究间无明显统计学异质性（P=0.55，I2=0），治疗组优于对照组（RR=1.12，95%CI［1.06，1.19］，P＜0.001）。进行亚组分析，3项研究［19，22，24］干预措施为鼻疗法对比口服药物（RR=1.09，95%CI［1.00，1.19］，P=0.04）；3 项研究［20-21，23］干预措施为鼻疗法联合口服药物对比口服药物（RR=1.16，95%CI［1.07，1.25］，P＜0.001），提示鼻疗法单独应用或联合口服药物疗效均优于口服药物，见图5。2）疼痛程度。3 项研究［19，22，24］报告了治疗后头痛程度，干预措施为鼻疗法对比口服药物，对照组157例，试验组156例，研究间异质性较大（P＜0.001，I2=98%），进行敏感性分析，从森林图（图6）可见，付文洋研究［19］的可信区间与其他研究差异较大，剔除该项研究后采用随机效应模型合并效应量，鼻疗法优于口服药物（WMD=-2.21，95%CI［-3.94，-0.47］，P=0.01），见图 7。该研究异质性较大的原因可能是：（1）鼻疗法不同：付文洋研究中试验组使用嗅鼻法，其余两组均为喷鼻法，药物与鼻黏膜的接触面积影响药物吸收；（2）对照组用药不同，付文洋研究中对照组口服中成药，其余2项研究对照组均口服西药；（3）干预时长不同，付文洋研究干预56 d，其余2项研究干预时长为30 d。

图5 鼻疗法vs口服药物治疗偏头痛短期疗效的Meta分析森林图

图6 鼻疗法vs口服药物治疗偏头痛VAS评分比较的Meta分析森林图

图7 鼻疗法vs口服药物治疗偏头痛VAS评分比较的Meta分析森林图（剔除后）

2.4.3 不良反应发生率 有4项研究［14，18-19，22］报告了不良反应，各研究间不存在统计学异质性（P=0.54，I2=0%），鼻疗法不良反应发生率低于口服药物（RR=0.27，95%CI［0.10，0.73］，P=0.01），见图8。

图8 鼻疗法vs口服药物治疗偏头痛不良反应发生率比较的Meta分析森林图

2.5 发表偏倚分析

以各研究有效率的RR值为横轴，研究的样本量为纵轴做漏斗图，研究大致均匀分布于垂直线两侧，呈倒置漏斗状，见图9。纳入研究的发表偏倚基本得到控制，研究结论基本可靠。

图9 鼻疗法vs口服给药治疗偏头痛有效率的漏斗图

2.6 结局指标的GRADE评价

采用GRADEpro3.6.1软件对结局指标进行质量等级评价，结局指标证据等级见表3。

表3 鼻疗法治疗偏头痛有效性及安全性系统评价结局指标GRADE证据等级

3 讨 论

鼻疗法治疗疾病历史悠久，《伤寒杂病论》记载运用鼻疗法治疗头痛，此后医家对鼻脑关系多有论述，如《景岳全书》“正以气通于鼻，鼻通于脑”，除直接相通外，手足阳明经、手太阳经等皆循行于鼻窍，将鼻与头面部及五脏六腑相联系。现代解剖学研究显示药物经鼻入脑主要通过嗅觉通路、三叉神经通路［27］。鼻疗法可通过调节血管舒缩，调控痛觉通路，减少氧化应激等改善偏头痛症状［28-29］。

本研究共纳入12项研究，结果显示鼻疗法能有效减轻疼痛程度，可作为偏头痛急性期即刻止痛及预防性治疗的有效手段。一项偏头痛急性期研究［14］报道鼻疗法治疗30 min后VAS评分改善程度优于口服药物，2 h后VAS评分与口服给药无差异，鼻疗法治疗偏头痛急性发作可能存在药效持续时间短的不足。安全性方面，2项研究［13，17］报道鼻疗法不良反应为鼻塞、鼻腔刺激感，4 项研究［13，17-18，21］报道口服药物的不良反应，包括上腹不适、手脚麻木、肌痛等，鼻疗法不良反应发生率显著低于口服给药。鼻疗法可避免首过效应，用药剂量小，应重视鼻疗法在偏头痛中的临床应用。

本研究尚存在以下局限性：1）纳入研究存在偏倚风险：部分研究未描述随机化方法、分配隐藏及盲法，可信度低；2）阳性结果更容易发表，可能存在结果偏差；3）纳入研究鼻疗法、鼻疗药物、口服药物及疗程不同，导致疗效差异；4）纳入研究数量少，影响结果可靠性。采用GRADE系统评价证据质量，结果显示除临床有效率证据质量为低外，其余结局指标证据质量均为极低。鼻疗法的有效性及安全性仍需大样本、多中心、高质量的研究进行验证，不同的鼻腔给药方式对药物吸收的影响及用药剂量差异也需要更深入的研究。