不完全川崎病并发冠状动脉瘤破裂死亡1例并文献复习

吴振波 邓筹芬 谭晓辉

1广东省江门市妇幼保健院儿科 529000；2南方医科大学法医学院，广东江门 529000

川崎病（KD）的病理变化主要是全身非特异性血管炎，是一种常见的婴儿急性病。KD的临床表现包括淋巴发炎、皮肤黏膜损伤、发热等，严重的会造成冠状动脉损伤，发生心肌梗死、血栓、冠状动脉闭塞等，更有甚者会发生猝死。在幼儿获得性心脏病中KD的发病率最高［1］。有资料显示，KD 患儿在出生后3 个月发病率并不高，并且往往没有典型的临床表现，容易错过治疗时机，进而威胁患儿的冠状动脉等部位［2-3］。日本的学者研究表明，不完全KD（iKD）占KD的13.8%［4］。中国一项研究发现，19.4%的KD 患儿的表现不典型或不完全［5］。广东省江门市妇幼保健院儿科2018年9 月25 日收治1 名2 个月27 d 大女婴，因“肺炎”入院，治疗至第8 天猝死，尸解鉴定为“KD，左、右冠状动脉瘤并出血，心包积血致心功能障碍”。本文回顾该病例的临床资料，并查阅中外文献进行复习分析报道。

1 临床资料

患儿，女，2 个月27 d，因“发热、咳嗽1 d的”于2018 年9 月25 日入院。入院前1 d接触“感冒”妈妈后开始发热，热峰39 ℃，阵发性咳嗽，少痰，无皮疹，排黄色稀烂便4～5次/d。既往史：无特殊。否认传染病接触史，按计划接种疫苗。个人史：G2P2，足月，剖宫产，出生无窒息、抢救史；出生体质量2.42 kg，身长49 cm。家族史：父母都是聋哑人，母亲药物致聋，患儿有一个哥哥，身体健康。入院体查：体质量5.25 kg，血压76/45 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清楚，反应可，生长发育正常，外观无畸形，无特殊面容，颜面、四肢无发绀，皮肤及黏膜无黄染、皮疹及出血点，双侧球结膜无充血，淋巴结无肿大，未见草莓舌、唇部皲裂，咽充血（+），呼吸39 次/min，双肺呼吸音稍粗，可闻及少许痰鸣音。心前区无明显肿胀，心率135 次/min，心律齐，心音有力，未闻杂音。脾、肝肋下无肿大，未出现压痛、反跳痛，未触及包块，肠鸣音4 次/min。双下肢无水肿，指趾端无硬肿、脱皮。神经系统未见异常。2018 年9 月25 日血常规示，白细胞计数（WBC）26.33×109/L，淋巴细胞百分比（LY）26.50%，单核细胞百分比（MONO）15.80%，中性粒细胞百分比（NEUT）54.70%，血红蛋白（HGB）95 g/L，红细胞压积（HCT）0.29，血小板计数（PLT）515×109/L；C 反应蛋白（CRP）152.90 mg/L；降钙素原（PCT）＜0.10 ng/mL；肌酸激酶（CK）65 U/L，肌酸激酶MB 型同工酶（CK-MB）87 U/L，α-羟丁酸脱氢酶513 U/L，L-乳酸脱氢酶503 U/L；肝肾功能未见异常。胸部X 线正位片：双侧肺纹理增多、增粗、紊乱；双下肺沿肺纹理可见片絮状密度增高影，边缘模糊；双侧肺门结构正常，纵隔居中，未见增宽；心影大小、形态、位置未见异常；双侧膈面光整，双侧肋膈角锐利；这提示支气管肺炎。2018年9 月26 日心电图：窦性心动过速。大便常规+潜血、肺炎支原体抗体、肺炎衣原体免疫球蛋白M（IgM）抗体、合胞病毒及腺病毒IgM 抗体、甲乙型流感病毒抗原均为阴性。入院后予头孢噻肟舒巴坦静脉滴注抗感染（0.26 g，q8h），0.25 mg吸入用异丙托溴铵溶液加1.00 mg 吸入用布地奈德混悬液，雾化吸入，bid。住院第2 天中午起患儿体温降至正常无反复，一般情况可，咳嗽无加重，无气促、呼吸困难及发绀。第3 天复查血常 规WBC 18.56×109/L，NEUT 64.20%，LY 22.70%，MONO 9.1%，HGB 81 g/L，HCT 0.26，PLT 514×109/L，CRP 108.60 mg/L。2018 年9 月28 日咽拭子培养：铜绿假单胞菌3+，对哌拉西林他唑巴坦、头孢噻肟等均敏感。血培养：阴性。第5 天复查血常规：WBC 16.67×109/L，NEUT 66.40%，LY 19.90%，MONO 9.4%，HGB 80 g/L，HCT 0.25，PLT 521×109/L；CRP 90.30 mg/L。第6、7、8 天晨查房患儿吃奶、精神、反应可，咳嗽减轻，查体均未发现异常阳性体征。第8 天上午复查血常规：WBC 18.7×109/L，NEUT 55.60%，MONO 11.5%，HGB 87 g/L，HCT 0.28，PLT 598×109/L，CRP 104.50 mg/L。11：00 左右患儿突发全身肤色苍白，颜面发绀，呼吸浅弱，刺激无反应，肢端凉，毛细血管再充盈时间（CRT）6 s，心率100 次/min，心音低钝。立即予持续心肺复苏1 h无效，宣布临床死亡。

经家长同意，本院委托南方医科大学法医学院于2018 年10 月8 日对患儿尸体进行解剖，鉴定死因。尸解报告如下：心脏质量32.4 g，心内见暗红色流动性血液，约4 ml；心外膜见血凝块覆盖1，心内膜光滑；动脉导管闭合，卵圆孔未闭，大小为1.4 cm×1.0 cm，室间隔无缺损；肺动脉与左心耳间见1.5 cm×0.8 cm×0.6 cm 隆起2，质硬，表面见出血，左前降支局部扩张，内见血栓3；右心耳处见1.3 cm×1.0 cm×0.5 cm 隆起4，质硬，表面见出血；心肌切面未见异常，左室壁厚0.8 cm，右室壁厚0.2 cm，室间隔厚0.6 cm；各瓣膜完好，三尖瓣周径4.8 cm，肺动脉瓣周径2.8 cm，二尖瓣周径3.1 cm，主动脉瓣周径2.8 cm；肺动脉通畅，主动脉未见异常。镜检、病理：心外膜散在炎细胞浸润，散在心肌嗜酸性变，部分心肌断裂；左冠状动脉前降支血管壁结构不清晰，血管壁内弥漫性炎细胞浸润，纤维增生，血管腔内附壁血栓形成；左冠状动脉旋支管壁及管腔未见异常；右冠状动脉血管壁结构不清晰，血管壁内弥漫性炎细胞浸润，纤维增生，血管腔内附壁血栓形成图5～7。基因检测：对尸体皮肤进行SNP 微阵列芯片检查，检测项目为人类基因组拷贝数变异（CNVs）及杂合性丢失（AOH），检测结果arr［hg19］（1-22，X）×2。结果分析：在Illumina Infinium®OmniZhongHua-8v1.3 Beadchip 检测范围内，未见基因组拷贝数变异（CNVs）及杂合性丢失（AOH）。综上所述，系统剖验及法医病理学检查结合病历资料及专家会诊意见分析认为，患儿系因左、右冠状动脉动脉瘤并出血，心包内积血致心功能障碍而死亡，KD是根本死因。

2 讨 论

图1 心包填塞，心脏表面见大量血凝块包裹 图2 左冠状动脉前降支于左室前壁靠近肺动脉处破裂伴周围脂肪组织出血（箭头处） 图3 左冠状动脉前降支管腔扩张明显，内见附壁血栓形成 图4 右冠状动脉靠近右心耳处破裂伴周围脂肪组织出血（箭头处） 图5 左冠状动脉前降支血管壁结构不清晰，血管壁内弥漫性炎细胞浸润，纤维增生，血管腔内附壁血栓形成（HE ×100） 图6 左冠状动脉左旋支血管结构及管腔未见异常（HE ×40） 图7 右冠状动脉前降支血管壁结构不清晰，血管壁内弥漫性炎细胞浸润，纤维增生，血管腔内附壁血栓形成（HE ×100）

1967 年，日本研究者川崎富首次对KD 进行了报道，而后各个国家地区都出现了该种病例，而具体的致病原因目前仍处于研究探索阶段，有研究人员提出可能是感染等因素引起的非正常免疫反应，导致患者全身性血管炎症。KD发病率较高的地区在亚洲，其中婴儿更为常见。80%左右的患儿年龄小于5 岁，而年龄低于3 个月的婴儿KD 发病率不高，但发生iKD的概率很高，且发生冠状动脉损害（CALs）的概率也较高［6-7］。KD 主要诊断标准如下：发热时间≥5 d，伴以下5 项中4 项者，且排除其他发热疾病［3］。⑴皮疹，斑丘疹；⑵四肢末端变化，急性期手掌与足底红斑、硬性水肿，恢复期皮肤膜状脱落；⑶颈部淋巴结肿大，直径＞1.5 cm。⑷唇部皲裂，口腔黏膜损伤，草莓舌口腔或咽部弥漫性红斑；⑸眼部结合膜充血，无分泌物。iKD 主要诊断标准如下：发热时间≥5 d，上述5 项表现未达到4 项［3］。KD 冠状动脉病变诊断标准［1］：⑴小于5 岁患儿冠状动脉主干直径＞3.0 mm，5 岁及以上儿童＞4.0 mm；⑵或冠状动脉内径Z 值≥2.0；⑶或冠状动脉局部内径较周围节段明显扩大≥1.5 倍。冠状动脉瘤［1，8-11］：大于5 岁患儿冠状动脉扩张内径相较正常情况低于1.5 倍，或冠状动脉扩张内径小于4 mm，诊断为冠状动脉扩张或小型冠状动脉瘤；冠状动脉内径为4～8 mm 诊断为中型冠状动脉瘤；大于8 mm，则诊断为巨型冠状动脉瘤。

由于3 个月龄以下婴儿KD 发病率低，往往没有典型的临床表现，易误诊、漏诊，进而威胁患儿的冠状动脉等部位［2-3］。因此，学者们不断探索如何通过体征以外的指标去早期识别、预测CALs发生风险。日本研究者Harada［12］提出采用计分法对KD 冠状动脉瘤进行诊断，包括：⑴WBC＞12×109/L；⑵PLT＜350×109/L；⑶CRP 强阳性，40 mg/L；⑷HCT＜0.35；⑸血浆白蛋白＜35 g/L；⑹年龄≤1 年；⑺性别为男性。在病发1 周内进行计分，符合则得1 分，分数超过4 分则诊断为KD 并发冠状动脉瘤高危因素。国内学者段泓宇等［13］报道，发热时间、CRP 水平、静脉注射用丙种球蛋白（IVIG）使用情况是主要的KD 冠状动脉病变危险因素。CRP的合成部位在肝脏，是急性发病时常见的血清蛋白，机体突发疾病时，血清中的CRP含量会异常增多，CRP结合血小板激活因子（PAF）后，会对血小板产生花生四烯酸以及血小板的聚集产生抑制作用，引发机体炎症。段泓宇等［13］、Kobayashi 等［14］提出，CRP 水平通常与复发率相关，CRP显示强阳性时，患者冠状动脉瘤发病率显著提高。CRP可有效预测CALs的发生，是一种独立危险因子，CRP 中度升高（20～100 mg/L）时，CALs 发生率是正常或轻度升高（＜20 mg/L）者的2.450倍，而CRP重度升高（＞100 mg/L）时，CALs 发生率是正常或轻度升高者的6.003 倍（重度较轻度风险为2.450×2.450）。

通常情况下，KD 发病10 d 内给予IVIG 治疗，可以迅速缓解急性期症状，提高患儿心肌酶水平，还可以显著降低冠状动脉的病变率［1］。其机制可能为：⑴IVIG 可与血管L2 受体结合，抑制免疫复合物作用，减轻血管炎症；⑵促进免疫复合物从可溶性向难溶性转化，随后可通过吞噬细胞清除，抑制Ⅲ型变态反应；⑶IVIG 抑制B 细胞活性，从而减少了抗体生成；⑷与毒素发生中和；⑸抑制了血小板的聚集，降低血栓风险［13］。

本病例尸解鉴定结果示：患儿系因左、右冠状动脉动脉瘤并出血，心包内积血致心功能障碍而死亡，KD 是根本死因。尸解测量左、右冠状动脉瘤大小分别为：1.5 cm×0.8 cm×0.6 cm、1.3 cm×1.0 cm×0.5 cm，为巨大冠状动脉瘤。回顾本病例特点如下。⑴为3 个月内小婴儿；⑵有呼吸道感染症状，可能为KD 诱因之一；因为有研究显示，KD 是一种与感染相关的疾病，KD 有季节性感染的特征，春夏季发病率明显较高，有年度暴发趋势［15-17］；地区发病率也存在较大差异，高原地区的发病率较低，而人口密度大的城市发病率明显较高，由此证明KD的发病可能是由于感染；⑵起病及进展均隐匿：病初虽有发热，但在抗感染及对症治疗后消退，热程短，仅2 d 余，未达到iKD 诊断标准发热≥5 d 这个必备条件，直至猝死均无典型的KD 阳性体征，经治疗咳嗽也减轻，给临床医生一种治疗有效的假象，难以与KD相联系。由此可见，本例的临床表现较报道的iKD 病例更隐匿、更不典型。但是，患儿WBC、CRP 持续升高，抗感染治疗后无明显下降，提示存在持续的严重炎性反应，同时PLT 增多及贫血，按Harada 计分法［12］评分6 分，具备KD 并发冠状动脉瘤高危因素，若早期警惕，完善超声心动图检查加以判断，及早使用IVIG，或许可改善病情及预后。国内外一些研究表明，iKD的临床特征可能比KD 要少，但是两者实验室诊断指标却表现一致［18-20］。因此，关注实验室指标的改变将有助于iKD的诊断。

综上所述，根据既往研究及本病例特点，笔者认为，年龄小于3 个月的婴儿出现呼吸道感染、发热症状，并在接受常规治疗之后未有好转，或症状虽好转，但伴有WBC、CRP等炎性指标升高、PLT 显著或持续升高，HCT 降低者，应高度警惕iKD，并通过超声心动图实时检测其冠状动脉情况，以早期识别、明确诊断，有适应证及早使用IVIG，对减轻或减少冠状动脉的损害、防止冠状动脉瘤形成及血栓性阻塞等KD严重并发症的发生至关重要［13］。