左西孟旦联合托伐普坦对急性失代偿性心力衰竭患者缺氧诱导因子1a的影响

黄琦，王斌，刘海峰

急性失代偿性心力衰竭（ADHF）多由慢性心力衰竭患者出现缺血性心脏病恶化、瓣膜性心脏功能恶化等急性失代偿症状引发[1]。主要表现为呼吸困难、外周水肿、疲乏无力等症状，具有较高的病死率。左西孟旦作为一种具有正性肌力的钙离子增敏剂，可与肌钙蛋白结合，调节心肌收缩能力，降低心脏负荷[2]。托伐普坦是一种特异性拮抗精氨酸加压素，具有良好的保钠利尿效果，可有效缓解ADHF 患者的体液潴留[3]。而缺氧诱导因子1（HIF-1 ）作为一种重要的核转录因子，在细胞凋亡、免疫炎症、氧化应激等多种生物反应中发挥重要作用。有研究报道，HIF-1 水平的变化与心力衰竭患者病情的发展密切相关[4]。本研究探究左西孟旦联合托伐普坦对ADHF患者HIF-1的影响，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019 年2 月至2021 年1 月在浙江嘉兴市第二医院就诊的ADHF 患者126例，采用随机数字表法分为观察组和对照组，各63例。两组年龄、性别、病程、NYHA 心功能分级及并发症等差异均无统计学意义（均＞0.05），见表1。

表1 两组一般资料比较

纳入标准：（1）经临床影像学检测确诊，符合ADHF 诊疗标准[5]；（2）NYHA心功能分级Ⅲ～Ⅳ级，左心室射血分数（LVEF）≤40%；（3）无相关药物禁忌；（4）预计生存周期≥1 个月；（5）知情并签署意向书。排除标准：（1）伴有心脏瓣膜性病变或血容量不足者；（2）合并严重的肝、肾功能不全者；（3）哺乳及妊娠期妇女；（4）合并恶性肿瘤或精神异常者；（5）有心脏机械性辅助治疗史者。剔除标准：（1）治疗7 d 内转院、死亡或治疗依从性差者；（2）研究中途失防或自主退出者。

1.2 方法 两组均给予利尿、水电解平衡及抗凝等ADHF 常规治疗，并密切监测患者的心率、血压等生命体征变化。对照组给予左西孟旦注射液（齐鲁制药有限公司，国药准字H20100043，规格：5 ml∶12.5mg/支）静脉输注，初始负荷剂量为12 g/kg，缓慢注射10 min，后以0.1 g·kg－1·min－1持续微泵24～48h。观察组在对照组基础上口服托伐普坦治疗（浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，规格：15mg×5 片）治疗，15 mg/次，1 次/d，连续给药7 d。用药期间密切关注患者血压变化，若出现异常，及时调整用药方案。

1.3 观察指标 记录两组治疗前及治疗7 d时的血流动力学指标[每博输出量（SV）、心率（HR）]，清晨6:00 到次日清晨6:00的24 h总尿量；采用超声心电图测定两组治疗前后的心功能指标[左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）]；采用ELISA 酶联免疫吸附试剂盒（上海生工生物工程有限公司）测定两组治疗前后的血清相关指标[HIF-1、血浆内皮素（ET）、B 型利钠肽（BNP）]；记录两组药物不良反应发生情况及治疗3 个月的病死率和再入院率。

1.4 统计方法 应用SPSS 20.0 统计软件进行处理，计量资料采用均数±标准差表示，采用 检验；计数资料比较采用2检验。＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血流动力学指标及24 h 尿量比较 治疗7 d 内两组均无脱组病例。治疗7 d 时，两组SV 指数及24 h 尿量均较治疗前提高，HR指数较治疗前降低（均＜0.05），且观察组SV 指数及24h尿量优于对照组（均＜0.05），见表2。

表2 两组血流动力学指标及24 h 尿量比较

2.2 两组心功能指标比较 治疗7 d时，两组LVEF 指数较治疗前升高，LVEDD及LVESD指数较治疗前降低，且观察组优于对照组（均＜0.05），见表3。

表3 两组心功能指标比较

2.3 两组血清相关指标比较 治疗7 d时，两组血清HIF-1、ET及BNP水平较治疗前降低，且观察组低于对照组（均＜0.05），见表4。

2.4 两组药物不良反应比较 两组治疗期间药物不良反应的发生率差异无统计学意义（2=0.100＞0.05），见表5。

表5 两组药物不良反应比较 例（%）

2.5 两组治疗3 个月的病死率和再入院率比较 治疗3 个月后，观察组死亡1例（1.59%），对照组病死率3例（4.76%），两组病死率差异无统计学意义（2=0.258，＞0.05）；观察组无再入院患者，对照组再入院6例（9.52%），两组再入院率差异有统计学意义（2=4.375＜0.05）。

3 讨论

ADHF 是临床常见的心血管疾病，约占慢性心力衰竭患者的75%，具有较高的发病率及病死率[1]。临床治疗主要以稳定血流动力，降低心脏负荷，提高心肌收缩力等。有研究指出，左西孟旦可有效改善ADHF 患者的急性期症状[6]。

本研究显示，观察组患者治疗7 d的SV、LVEF 及24 h 尿量高于对照组，LVEDD 及LVESD 指数低于对照组。这说明左西孟旦联合托伐普坦治疗在稳定血流变、利尿强心方面效果明显。托伐普坦作为一种精氨酸血管加压素（AVP）V2 受体拮抗药，对V2 受体的亲和力约为AVP的1.8 倍，通过与V2 受体竞争性结合，促进排尿，有效促进心力衰竭患者的低渗尿排泄，且对机体的Na+及K+的影响较小[7]。左西孟旦通过与肌钙蛋白C（Tnc）结合，提高Tnc 与Ca2+复合物的稳定性，以增强心肌收缩性，而不增加心肌耗氧；同时，还可激活三磷酸腺苷（ATP）敏感型K+通道，以达扩张血管，降低心脏负荷的作用[8]。左西孟旦联合托伐普坦可增强患者心肌收缩力，改善射血分数及血流变；可有效排泄体内液体潴留，改善外周水肿，减少心脏负荷。

Warbrick 等[9]证明，HIF-1 水平与LVEF和收缩压呈负相关，高HIF-1 水平可一定程度上提高患者的住院率和病死率。ET 广泛分布于机体组织细胞中，BNP 是临床常用的心功能指标[10]。本研究发现，观察组患者治疗后的上述血清指标水平明显低于对照组。这是由于托伐普坦不受肾小球滤过率的制约，即使是在组织缺氧的条件下仍可有效发挥作用；同时其不与白蛋白结合，不会产生白蛋白抵抗。本研究还发现，两组药物不良反应发生率差异无统计学意义，观察组3 个月再入院率低于对照组。猜测与托伐普坦不激活肾素-血管紧张素系统的作用机制相关[10]。

综上所述，左西孟旦联合托伐普坦治疗可有效改善ADHF 患者的血流动力及心功能，且用药安全性良好。由于取样时间限制，本研究未对两组患者的远期疗效进行分析，可于后续研究中进一步分析。