女性肥胖型非酒精性脂肪性肝病患者肝脏炎症指标水平及关联性分析

徐淼，王辉，钱行君，励丽，王海俊

多项研究提示，肥胖与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）之间存在强关联性[1]。脂肪肝患者通常表现为外周血液中极低密度脂蛋白（VLDL）增多且中间密度脂蛋白（MDL）和低密度脂蛋白（LDL）降低，从而引发血脂水平异常[2]，同时肝内脂质蓄积触发脂毒性，炎症反应引发肝脏转氨酶的升高和胆红素的降低[3]。前期大量研究表明，NAFLD 和非NAFLD人群肝脏炎症指标水平存在差异，但其对照大部分为正常体质量人群[4]。此外，涉及肥胖者合并NAFLD 和不合并NAFLD 比较的研究，多比较肝脏转氨酶水平，较少涉及碱性磷酸酶（ALP）和胆红素水平[5]。本研究旨在分析肥胖人群NAFLD 与肝脏炎症指标的关联性，并探讨是否存在性别差异。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015 年8 月至2019 年11 月宁波市第一医院收治的肥胖患者，纳入标准：（1）成人体质量指数（BMI）≥28 kg/m2，＜18 岁青少年BMI Z-score ＞+2。（2）行肝脏B 超检查的患者。排除标准：（1）其他原因导致的脂肪肝，如病毒性肝炎、过量饮酒[6]或其他疾病引起的脂肪肝患者；（2）孕妇或者正在接受其他治疗的患者（；3）生化检测指标不全者。

本研究最终纳入380例肥胖患者，其中男155例，女225例；年龄＜18 岁51例。研究经医院医学伦理委员会审查通过，所有患者均签署了知情同意书（青少年家长亦签署了知情同意书）。

1.2 方法（1）一般情况及体格检查：询问患者出生年月，测量体质量指数（BMI）及腰围（WC）。（2）肝脏B 超检查及NAFLD 诊断：由B 超科医生使用三星超声诊断仪（型号:WS80）对肥胖患者进行肝脏B 超检查，嘱患者检查前一晚饮食清淡，检测时需空腹，肝脏超声表现符合弥漫性脂肪肝诊断标准者判断为NAFLD。（3）基础血生化指标测定：采集空腹血，利用生化自动分析仪（贝克曼AU5421）测定三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、ALP、-谷氨酰基转移酶（GT）、总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、间接胆红素（IBIL）和清蛋白（ALB）水平。

1.3 统计方法 数据采用Stata14.0 软件分析，正态分布计量资料采用均数±标准差表示，采用 检验；非正态分布计量资料采用25～75）表示，采用Wilcoxon 秩和检验。计数资料采用2检验。采用多因素回归分析肥胖型NAFLD的危险因素。＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 380例患者合并NAFLD 233例（观察组），不合并NAFLD 147例（对照组）。观察组男性占比、年龄、BMI、WC、TBILI、IBIL、AST、ALT、GT、ALB、TC 及TG 均高于对照组（均＜0.05）。见表1。

表1 基本情况比较

2.2 肝脏炎症指标与NAFLD关联性分析 结果显示，年龄、TG 和ALT 水平是发生肥胖型NAFLD的独立危险因素（均＜0.01）。其中肝脏炎症指标中仅ALT为独立危险因素。见表2。

2.3 男性与女性肝脏炎症指标与NAFLD的分层分析 鉴于NAFLD发生存在性别差异，将人群按照性别分为男性、女性两层分析。调整年龄后对每一因素进行分层分析，结果显示，ALP水平在男性和女性的层间差异有统计学意义（＜0.05）。在女性中，高ALP 水平是NAFLD 发生的危险因素（＜0.05），进一步校正表2 中与NAFLD 独立危险因素TG 和ALT 后，显示ALP 水平仍是NAFLD 发生的独立危险因素（=2.74，95%：1.01～7.42＜0.05）。见表3。

表2 肝脏炎症指标与NAFLD 关联性分析

表3 以男性和女性分层分析肝脏炎症指标与NAFLD 关联性分析

3 讨论

本研究结果显示，年龄、TG 和ALT水平是肥胖型NAFLD 患者独立危险因素，进一步分层分析发现，ALP水平在不同性别间存在层间差异，ALP 水平与NAFLD的正关联仅在女性中存在。

与前期NAFLD 及与非NAFLD（正常体质量人群）的研究相类似，年龄、高TG 和高ALT 水平是NAFLD 主要危险因素[7-8]。ALT 是一种在肝脏细胞胞浆内高表达的酶，通常情况下正常人体血清中ALT 水平较低，一旦肝脏细胞受损或者进入凋亡，血清中的ALT 水平会明显增高[7]。ALT 水平增高是临床医生用以判断肝脏是否存在疾病或损伤的重要生物标志物。既往大部分研究表明，ALT升高和NAFLD具有较强的相关性，尤其是与非酒精性脂肪性肝炎相关[9]。但是也有Meta分析指出，大约有25%NAFLD患者ALT 水平正常[10]。本研究中以＜40 IU/L 作为成人ALT 水平正常的判定标准，34% NAFLD 患者ALT 水平正常（73/214）。这可能是由于本研究人群大部分在30～40 岁，年龄结构较年轻有关。

许多研究提示，NAFLD发生发展存在性别差异，一是由于男女生理学功能的不同[11]；二是受到生活方式差异的影响[12-13]。一项使用中国航天中心医院体检数据的研究，采用单变量回归分析发现女性ALP 水平与NAFLD 正关联，但多变量校正后与NAFLD的关联性消失。进一步分年龄段分析结果显示女性45～64 岁组ALP 水平显著增加，推测可能与绝经、雌激素水平相关[14]。2017 年在温州人民医院使用体检队列数据包含21 331 名体检人员的研究发现，对ALP水平进行四分位数分层分析时，ALP 水平用于预测30～40 岁年龄段3 138 名女性NAFLD发生具有较高的可靠性，且校正年龄、和肝脏炎症和血脂指标后差异其有统计学意义[15]。上述两项研究均未在男性中发现ALP水平与NAFLD的关联性。本研究仅发现女性ALP 水平与是NAFLD发生的独立危险因素，且进一步校正ALT和TG后其关联性仍存在。