肝动脉化疗栓塞术联合索拉非尼治疗不同分型原发性肝癌并门静脉癌栓的临床疗效

邓东锋，徐宗全，王亚东

(河南省人民医院 肝胆外科，河南 郑州 450000)

原发性肝癌(HCC)晚期患者在接受非手术治疗时，疾病发展更快，预后较差。目前仅仅通过肝动脉化疗栓塞术(TACE)，经门静脉穿刺化疗，无水酒精注射，放射治疗等手段，效果有限[1]。索拉非尼被证实能延长原发性肝癌患者生存时间，其作用机制是通过抑制Raf 激酶及血管内皮生长因子受体发挥抗肿瘤作用。2008年6月，我国食品药品监督管理局批准了索拉非尼用于治疗不能手术切除的原发性肝癌[2]。但TACE 联合索拉非尼用于HCC 合并门静脉癌栓(PVTT)的临床研究报道并不多见。因此，我们对50 例HCC 并PVTT 患者行TACE联合索拉菲尼治疗，现将其治疗效果、预后结果报告如下。

1 临床资料与方法

1.1 临床资料

回顾性分析河南省人民医院2013年10月至2018年10月收治的90 例HCC 并PVTT 患者临床资料，其中行TACE 联合索拉菲尼治疗的50 例患者为联合治疗组，单纯行TACE 治疗的40 例患者为对照组。门静脉癌栓Ⅰ型患者19 例，Ⅱ型患者40 例，Ⅲ型患者31 例。Child-Pugh 评分[3]均为A 级。所有患者随访截止时间2020年2月。联合治疗组男性34 例，女性16 例；年龄35～70岁，平均(48.3±14.5)岁；肿瘤直径2.5～8.9 cm，平均(6.1±1.2)cm。对照组男性25 例，女性15 例；年

龄35～70 岁，平均(45.8±12.4)岁；肿瘤直径2.7～9.5 cm，平均(5.9±1.1)cm。两组临床资料差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

入选标准：临床诊断为肝细胞肝癌合并门静脉癌栓，且存在影像学可评价的病灶，无法接受根治性治疗(手术或射频消融治疗)；预期生存时间长于12 周；ECOG评分≤2 分；Child-Pugh 分级A 级；患者治疗前均签署知情同意书。

排除标准：Child-Pugh 分级B 级及以下；中量腹水及以上；近期(4 周内)消化道出血。

1.2 方法

对照组单纯行TACE 治疗。选择seldinger 技术，首先由皮股动脉穿刺，插管到肝动脉进行选择性造影；然后，掌握肿瘤情况，超选择至供血动脉，并根据患者情况将5-氟尿嘧啶、阿霉素、奥沙利铂等化疗药物注入；最后，经导管将超液态碘油(10～15 mL)、阿奇霉素(40 mg)制成的乳剂，从肝癌的供血动脉注入，以栓塞肿瘤病灶。

联合治疗组行TACE 联合索拉菲尼治疗。TACE 治疗同对照组；术后1 周指导患者口服400 mg 索拉非尼，早晚各1 次。一旦出现不良反应时，应结合临床实际情况和患者病情变化进行调整，必要时可中断治疗。

1.3 观察指标

比较两组不同门静脉癌栓分型患者的总生存时间(OS)、疾病控制率(DCR)和疾病进展时间(TTP)。在随访治疗中，观察患者病灶的大小及数量的变化。疗效判定按照实体瘤治疗疗效评价标准(RECIST 标准)[4]，疗效判定分为完全缓解(CR)：动脉期增强区域完全消失；部分缓解(PR)：动脉期增强区域至少缩小≥30%；稳定(SD)：缩小未达到PR 或增大未达到PD；进展(PD)：增强区域的最大直径增加≥20%或出现新的病灶。疾病控制率=(CR+PR+SD)/ 总例数×100%。

1.4 统计学方法

用Kaplan-Meier 计算肿瘤进展时间和总生存时间及其中位时间，并用Log-rank 进行显著性检验。HCC 并PVTT 的不同分型疾病控制率比较用χ2检验，计数资料用百分比形式表示，计量资料用T Test 检验。所有资料用SPSS 20.0 软件处理，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组不同门静脉癌栓分型患者治疗效果及疾病控制率比较

Ⅰ型患者中，联合治疗组疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义(P=0.046)。Ⅱ型患者中，联合治疗组疾病控制率高于对照组，差异有统计学意义(P=0.027)。Ⅲ型患者中，两组疾病控制率差异无统计学意义(P=0.087)。见表1。

表1 两组不同门静脉癌栓分型患者治疗效果及疾病控制率比较[n(%)]

2.2 两组不同门静脉癌栓分型患者肿瘤进展时间比较

Ⅰ型患者中，联合治疗组肿瘤进展中位时间为9 个月，对照组肿瘤进展中位时间为5 个月，差异有统计学意义(P=0.010，见图1A)；Ⅱ型患者中，联合治疗组肿瘤进展中位时间为8 个月，对照组肿瘤进展中位时间为5 个月，差异有统计学意义(P=0.002，见图1B)；Ⅲ型患者中，联合治疗组肿瘤进展中位时间为4 个月，对照组肿瘤进展中位时间为3 个月，差异无统计学意义(P=0.051，见图1C)。

图1 两组不同门静脉癌栓分型患者肿瘤进展时间折线图

2.3 两组不同门静脉癌栓分型患者总生存期比较

Ⅰ型患者中，联合治疗组总生存期中位时间为23 个月，对照组总生存期中位时间为16 个月，差异有统计学意义(P=0.030，见图2A)；Ⅱ型患者中，联合治疗组总生存期中位时间为17 个月，对照组总生存期中位时间为13 个月，差异有统计学意义(P=0.010，见图2B)；Ⅲ型患者中，联合治疗组总生存期中位时间为10 个月，对照组总生存期中位时间为7 个月，差异无统计学意义(P=0.156，见图2C)。

3 讨论

作为一种新型的分子靶向性药物，索拉非尼能够特异性选择某些蛋白受体，这类受体可能与肿瘤生长相关。相关报道显示出[5]，在HCC 并PVTT 个案患者中单用索拉菲尼治疗，心脏和肾脏保护研究(SHARP)和亚太区(ORIENTAL)Ⅲ期。临床试验研究结果显示，索拉非尼在治疗晚期肝癌能够延长晚期肝癌患者的总生存期和疾病进展时间[6]。有学者[7]研究表明：TACE 联合索拉菲尼能延长肿瘤进展时间和总生存期。本研究中，TACE 联合索拉非尼应用时，肿瘤进展中位时间为7 个月，总生存期中位时间为13 个月。依据门静脉癌栓分型，对TACE 联合索拉非尼应用的50 例HCC 并PVTT患者肿瘤进展中位时间及总生存期进行分析。研究发现：TACE 与索拉非尼进行联合治疗，能延长HCC 并PVTT Ⅰ型和Ⅱ型患者肿瘤进展时间及总生存期，而在门静脉癌栓Ⅲ型患者中，TACE 联合索拉非尼治疗并未改善肿瘤进展中位时间及总生存期。该结果与陈庆录等[8]关于TACE、索拉非尼在HCC 并PVTT 患者中进行联合治疗的报道一致：TACE 与索拉非尼联合用于HCC 并PVTT type B 和type C 患者生存期延长。

总之，TACE 联合索拉非尼用于HCC 并PVTT 患者的临床治疗中，其效果与不同的PVTT 分型有一定关系，这一结果将对如何更好地应用TACE、索拉非尼联合的方案，尤其对于HCC 并PVTT 患者的治疗而言是一个新的思路和途径。