美金刚联合奥氮平治疗伴发顽固精神症状抗NMDAR脑炎1例

刘倩 邢永红

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis，NMDAR）脑炎是NMDAR抗体介导的自身免疫性疾病，自2007年Dalmau等首次报道后引起了越来越多的关注。其临床症状主要包括精神障碍、癫痫发作、记忆力下降、不自主运动及自主神经功能障碍等。该病早期即伴随丰富的精神行为症状，有超过40%的患者以精神症状首发，首诊精神科的比例达60%～77%，患者表现为激越冲动、情感异常、幻觉妄想、行为脱抑制及失眠等，极易误诊为功能性精神障碍而延误治疗，目前对于NMDAR脑炎引起的精神症状尚无统一的治疗推荐，现将我们收治的一位伴有顽固性精神障碍的NMDAR患者治疗体会报道如下。

1 临床资料

患者，男，54岁，主因“头痛、视物模糊1个月，言语混乱、行为异常 3 d，发作性四肢强直 1 d”于 2018年 12月28日入院。既往体健。否认家族性遗传病。患者于入院前1个月无明显诱因自觉头痛，就诊于外院查头MRI（2018年11月18日）:脑实质未见异常，给予对症治疗后头痛无改善，行头颈CTA检查（2018年12月13日）示双侧颈内动脉虹吸部粥样硬化改变，左侧胚胎型大脑后动脉，右侧椎动脉发育低下，间断予以长春西汀输液及氯吡格雷口服治疗后头痛稍好转。于入院前3 d家属发现其言语混乱，行为异常。入院前1 d出现间断四肢强直，躁动，浑身大汗，体温37.8℃，持续数分钟至半小时不等，伴呕吐，呕吐物为胃内容物，发作期间仍可对答，复查头MRI同前，血常规:白细胞 9.72×109/L，中性粒细胞百分比78%，生化全项、心肌酶、血糖未见显著异常。外院考虑病毒性脑膜炎可能性大，予甘露醇、更昔洛韦输液治疗未好转。遂就诊于我院，腰穿检査压力130 mmH20，脑脊液常规：无色透明，潘氏试验（±），白细胞 36×106/L，多核 2/36，单核 34/36，蛋白0.74 g/L，抗酸染色、墨汁染色等涂片检查阴性。脑脊液免疫：IgG 58.5 mg/L，IgA 17.4 mg/L，白蛋白 355 mg/L，α2-巨球蛋白8.61 mg/L，IgM0.95 mg/L， 鞘内合成率 4.96 mg/24 h，IgG 比率、IgG指数、血脑屏障指数正常范围。血清免疫功能：IgM 3.7 g/L，余未见异常，暂给予安定镇静治疗后收入我科。

体格检查：血压 125 mmHg/78 mmHg，脉搏 98次/min，呼吸18次/min，体温36.5℃，心、肺、腹部检查未见明显异常。神经科查体：神志模糊，对答不切题，双侧睑裂等大，左：右=7 mm：7 mm，双瞳孔左：右=3 mm:3 mm，光反应（+），多向左侧凝视，无眼震，鼻唇沟对称，伸舌不合作。颈抵抗（+），四肢肌力5级，肌张力正常，感觉共济检查不合作，腱反射（+），双侧病理征（-）。

结合患者症状及化验结果，考虑颅内感染可能性大，自身免疫性脑炎待排除，入院后给予更昔洛韦、头孢曲松抗感染及对症支持治疗。入院后患者间断出现躁动，乱语，出大汗，每日发作10余次，给予氯硝西泮2 mg每晚1次联合奥氮平2.5 mg每天2次口服控制症状。头颅增强示双额颞顶枕部分脑沟信号增强（FLAIR增强）（图1），考虑炎性病变。其他检查：泌尿系超声、消化系超声、心脏超声、胸部CT平扫均未见明显异常，肿瘤标志物中鳞癌抗原SCC 0.461（ng/mL）。脑电图提示前额部为著不规则弥漫性慢波，未见肯定痫样波发放。血液检查提示：白细胞计数11.72×109/L，中性粒细胞百分比80.7%，谷草转氨酶79U/L，尿酸724μmol/L，肌酸激酶3566 U/L，肌酸激酶同工酶48U/L。入院后3 d间断四肢强直、张口呼吸、不自主摇头，双瞳孔缩小，左∶右=1 mm∶1 mm，光反应 （+），伴有心率增快，波动于140～178次/min，心电图示窦性心动过速，频发室上性早搏，短PR间期，给予地西泮镇静及美托洛尔口服治疗后好转。随后血清、脑脊液送检结果回报：副肿瘤综合征系列、中枢神经系统脱髓鞘系列均阴性，自身免疫性脑炎系列：脑脊液 NMDAR抗体 IgG（CBA法）++，1:10；血清 NMDAR抗体 IgG（CBA法）+，1:10，考虑抗 NMDAR脑炎，停更昔洛韦、头孢曲松，给予甲泼尼龙1 g每天1次联合人免疫球蛋白27.5 g每天 1次（患者体重约 70 kg，使用 5 d）静点，白蛋白10 g每天1次及对症支持治疗。入院治疗20 d，患者躁动减轻，夜间明显，出现认知功能下降，MoCA评分13分，MMSE评分15分，复查头颅强化基本同前，考虑到患者认知下降加用美金刚5 mg每天1次联合奥氮平治疗。入院治疗30 d，患者躁动减轻，计算力、注意力改善，复查腰穿，脑脊液白细胞10×106/L，蛋白0.50 g/L，血清NMDAR抗体IgG阴性，脑脊液NMDAR抗体IgG滴度1:1。入院后34 d，服用美金刚7 d后，情绪平稳，复测MoCA评分19分，MMSE评分21分，美金刚加量至10 mg每天1次口服，出院回家。出院3个月复查，患者偶有欣快感，无癫痫发作，夜间睡眠佳，MoCA评分26分，MMSE评分27分，6个月时停用泼尼松及美金刚。2年随访复查，患者恢复良好，情绪平稳，睡眠良好，无不适症状。

图1 头颅磁共振强化 提示双额颞顶枕部分脑回信号增强（Flair像）(箭头示)。

2 讨论

抗N-甲基-D-门冬氨酸受体脑炎（anti-Nmethyl-D-aspartate receptor encephalitis），即抗NMDA受体脑炎，是一种急性或亚急性起病，可累及海马、杏仁核及岛叶等边缘结构，与抗NMDA受体抗体相关的边缘叶脑炎，临床表现以精神行为异常、不自主运动、癫痫发作和意识障碍为特点的一类中枢神经系统自身免疫性脑炎[1]。目前有关自身免疫性脑炎引起的精神行为异常的的控制，可以选用药物包括奥氮平、氯硝西泮、丙戊酸钠、氟哌啶醇和喹硫平等药物，其中非典型抗精神病药物（如奥氮平等）治疗临床较为常用，效果较好。

谷氨酸存在于中枢神经系统所有神经元，兴奋性氨基酸受体的大部分神经递质作用都是由谷氨酸介导。谷氨酸以病理量释放与脑中神经元死亡密切相关。理论上，任何以谷氨酸毒性介导的神经元死亡为特征的中枢神经系统疾病，如AD、脑缺血（缺血中心的濒死神经元释放谷氨酸刺激周围神经元）、帕金森病和亨廷顿病，均能使用NMDA受体阻断剂治疗[2]。盐酸美金刚为兴奋性氨基酸受体拮抗剂，是一种具有低中度亲和力、电压依赖非竞争性NMDA受体拮抗药，可非竞争性阻滞NMDA受体，降低谷氨酸引起的NMDA受体过度兴奋，进而减低谷氮酸的神经毒性作用[3]。盐酸美金刚作为治疗阿尔茨海默病的药物，对伴发精神行为异常的阿尔茨海默病患者有特殊作用[4]。盐酸美金刚在精神科亦有用于紧张症及谵妄等的报告[5-6]，盐酸美金刚用于治疗抗NMDAR脑炎国内尚无文献报告。国外有一例报告，安全无效[7]，另有文献报告，抗NMDAR脑炎免疫治疗后，应用美金刚治疗精神症状安全有效[8]。

本例患者以精神行为异常、癫痫发作、认知障碍为主要症状，结合影像学表现和血清、脑脊液抗谷氨酸受体（NMDA型）抗体IgG阳性，抗NMDAR脑炎诊断明确。入院后出现严重的躁狂、谵妄等精神症状，应用奥氮平等控制不满意后，加用美金刚治疗，效果明显，并且未增加癫痫发作风险，患者耐受性良好。文献报告，美金刚治疗抗NMDAR脑炎伴发精神症状的可能机制：其作用在NMDA受体的氧化镁位点，作为一个过滤器，阻断“突触噪声”，并监测相关信号[9]，但其具体机制尚需进一步研究证实。我们报告该病例的主要目的是阐明美金刚作为在抗NMDAR脑炎患者免疫治疗后仍存在顽固性精神症状时，作用辅助治疗应用的可能，为进一步研究该药可能作用机制奠定基础。