轻中度抑郁障碍认知功能损伤治疗前后脑局部一致性研究☆

郭萌 姚冠群 李曜均 高盼月 李忻蓉 刘莎 徐勇

神经影像学研究发现重性抑郁障碍（major depressive disorder，MDD）和轻中度抑郁障碍（mild to moderate depression，MMD）的神经基础有相似性[1]。认知障碍是影响抑郁障碍药物疗效的重要因素[2]，研究显示MDD患者认知功能损害可能与认知网络中异常的功能连接有关[3-4]，同时额叶、颞叶等多个脑区的局部脑神经活动有所变化[5-6]。局部一致性（regional homogeneity，ReHo）是反映大脑中局部神经元活动一致性和同步性常用的静息态功能磁共振分析方法[7]。本研究以MMD患者为研究对象，采用ReHo指标，探索抗抑郁药物治疗8周前后其认知功能改变及神经影像学机制。

1 对象与方法

1.1 研究对象患者均来自2017年12月至2019年8月山西医科大学第一医院精神卫生科门诊。纳入标准：①汉族，18～60岁，右利手，性别不限；②符合《国际疾病与相关健康问题统计分类》（International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems，ICD-10）轻、中度抑郁发作的诊断标准，汉密尔顿抑郁量表-24项（24 item Hamilton depression scale，HAMD-24）评分＞7 分且＜24分；③意识清晰，能够完成心理测验等检查，无失语、失用，无痴呆等症状；④符合磁共振扫描条件（体内无金属材料，无幽闭恐惧症）。排除标准：①合并严重器质性疾病或有颅脑外伤史；②入组前2个月接受过抗抑郁治疗；③合并其他精神障碍以及物质滥用者；④有严重自杀倾向（HAMD-24自杀项目评分＞2分）。共招募MMD患者16例，由于头动因素排除2例，最终纳入14例MMD患者。

健康对照招募自周围社区。纳入标准：①18～60岁，右利手，性别不限；②无精神疾病，两系三代无精神病史或神经病史；③HAMD-24评分＜7分；④符合磁共振扫描的条件（体内无金属材料，无幽闭恐惧症）。排除标准：①合并严重器质性疾病或有颅脑外伤史；②合并其他精神障碍以及物质滥用者；③有严重自杀倾向（HAMD-24自杀项目评分＞2分）。共招募19名健康对照。

本研究经山西医科大学第一医院伦理委员会批准（伦理审批号：2019Y10）。受试者入组前均获得本人同意并签署书面知情同意。

1.2 治疗方案MMD患者接受8周口服盐酸氟西汀分散片20 mg/d治疗。在此期间，不使用其他精神类药物，失眠时可服用合适剂量的非苯二氮类药物。其中3例患者合并右佐匹克隆片治疗，其余患者均未服用其他药物。

1.3 量表评估用HAMD和汉密尔顿焦虑量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）分别评估两组抑郁和焦虑症状。认知功能通过韦氏智力测验和韦氏记忆测验评估，其中韦氏智力测验包含操作智商、言语智商。MMD患者和对照均在基线和第8周末进行HAMD、HAMA、韦氏智力测验和韦氏记忆测验。所有量表由1位经过培训的临床医师完成评估。

1.4 磁共振图像采集患者组在基线和第8周末进行磁共振检查，对照组仅在基线时检查。所有磁共振数据均使用西门子3.0 T磁共振扫描仪采集。功能磁共振图像使用回波平面成像序列采集，采集参数如下：共32层，重复时间2500 ms，回波时间 40 ms，反转角 90°，矩阵 64×64，视野 240 mm×240 mm，层厚4 mm，共扫描212个时间点。扫描过程中，要求所有参与者减少思维活动，在闭上眼睛时保持静止、清醒。

1.5 图像预处理运用Dpabi工具包预处理。预处理步骤包括：去除前10个时间点；切片校正；头动校正，剔除头动偏移过大的受试者数据（平移＞2 mm或转动角度＞2°）；通过 EPI模板，对准 MNI标准化空间进行标准化处理，并再次采样到2 mm×2 mm×2 mm体素大小；去线性漂移；带通滤波（0.01～0.10 Hz）；通过肯德尔系数制作ReHo图；平滑处理。

1.6 统计学方法采用SPSS 22.0进行统计分析。年龄、受教育年限、HAMD、HAMA、韦氏智力测验、韦氏记忆测验评分满足正态分布，采用±s描述，独立样本t检验进行组间比较，配对t检验进行组内比较；采用检验对性别进行组间比较。检验水准α=0.05。ReHo值的统计学分析使用REST工具包。两组基线磁共振数据比较采用两独立样本t检验，结果经过Alphasim多重比较校正，以校正前 P＜0.01，校正后 P＜0.05，体素＞18 为差异有统计学意义。提取差异脑区的ReHo值，患者组8周治疗前后的ReHo值比较使用配对样本t检验。患者组ReHo值与认知功能量表评分的相关性采用Pearson相关分析。

2 结果

表1 患者组与对照组一般资料及量表评分

表2 患者组与对照组认知功能

2.2 ReHo值差异脑区患者组基线与对照组相比较，双侧小脑（右侧 t=3.38，P＜0.05；左侧 Cerebelum_7b_L t=3.31，P＜0.05；左侧 Cerebelum_Crus2_L t=3.70，P＜0.05）ReHo 值升高，双侧尾状核（右侧t=-4.16，P＜0.05；左侧 t=-3.75，P＜0.05）、右侧顶下缘角回（t=-3.98，P＜0.05）ReHo 值降低（图 1、表3）。患者组8周治疗后较基线时，右侧小脑ReHo值降低（t=2.88，P=0.01），右侧顶下缘角回 ReHo值升高（t=-2.71，P=0.02）。

表3 患者组基线时与对照组ReHo值差异脑区

图1 患者组在基线时与对照组ReHo值差异脑区 ReHo为局部一致性；黄色区域为轻中度抑郁患者组较对照组ReHo值升高脑区；蓝色区域为轻中度抑郁患者组较对照组ReHo值降低脑区；彩色柱图为t值。

2.3 治疗后差异脑区与认知功能的相关性第8周时患者右侧顶下缘角回ReHo值与韦氏智力测试总智商（r=0.68，P=0.01）以及操作智商（r=0.58，P=0.03）、言语智商（r=0.62，P=0.02）呈正相关，与韦氏记忆测试记忆商数（r=0.63，P=0.02）呈正相关，右侧小脑ReHo值与韦氏智力测验和韦氏记忆测验评分无统计学相关性（均P＞0.05）。

3 讨论

本研究以未用药MMD患者为研究对象，通过认知功能及神经影像学指标，探索药物干预MMD患者认知功能损伤的神经影像学机制，为临床上早发现、早治疗提供线索。研究发现患者组在经过8周氟西汀治疗后HAMD、HAMA分降低及总智商、操作智商、言语智商、记忆商数评分升高有统计学意义，提示患者不仅在情绪症状上有所改善，在认知功能方面也有所改善，这与先前的研究结果一致[8]。

本研究发现，与对照组相比，基线时患者组双侧小脑ReHo值升高，经过8周治疗后患者右侧小脑ReHo值降低，提示经氟西汀治疗后患者小脑部分功能可能得到改善。宋筱蕾等[9]研究发现首发轻中度抑郁的患者较正常对照右侧小脑脚2区ReHo值升高，本研究结果与该研究一致，进一步证实了MMD可能与小脑的功能异常有关。舒燕萍等[10]研究发现，MDD患者经过8周氟西汀治疗后，小脑与额叶、边缘网络脑区的功能连接得到恢复，而这些脑区与情感和认知功能关系密切。小脑参与个体感知觉、认知及情绪处理过程[11-12]。本研究结果提示小脑异常神经活动可能参与MMD的发生与发展。

本研究发现，与对照组相比，基线时患者组双侧尾状核ReHo值降低，提示尾状核可能在MMD到MDD的发展过程中具有一定作用。本课题组先前研究发现，MMD患者右腹尾状核与左眶前额叶皮质的功能连接明显增高，经治疗后右侧尾状核体积增加，提示尾状核可能是MMD发病的神经基础[13]。CHOI等[14]研究显示，首发未用药MDD患者的尾状核体积减小。尾状核位于基底核，而基底核与大脑广泛区域的连接影响运动、认知、记忆等功能[15]。因此尾状核作为皮质-纹状体-丘脑-皮质环路的重要组成部分[16]，在MMD的情绪与认知功能损伤中存在关键作用。

本研究发现，患者组基线时与对照组相比，右侧顶下缘角回ReHo值降低，经过8周治疗后其ReHo值升高，第8周时右侧顶下缘角回ReHo值与韦氏总智商、操作智商、言语智商、记忆商数评分呈正相关。本研究支持顶下缘角回与MMD患者认知功能相关的观点。顶下缘角回属于顶下小叶，与视听觉信息输入加工、语言理解、情景记忆相关[17-18]。张庆娥等[19]研究发现抑郁障碍患者对比健康对照，相干局部一致性在右侧顶下小叶降低，也支持该区域与认知功能相关联。

本研究的局限性：样本量较小，可能影响统计效力；随访时间相对较短，无法确定患者是否有加重或转躁的可能；研究指标单一，未来可整合不同维度指标进行验证。

综上所述，MMD患者小脑、尾状核及顶下缘角回脑区神经活动存在异常，经治疗后认知功能有所恢复，同时与认知功能相关的小脑、顶下缘角回脑区神经活动有所恢复，这些脑区的功能改变可能在MMD的发展过程起重要作用。