外周血催乳素水平对精神分裂症精神症状和认知功能的影响☆

胡淼文 何丝迪 沈一峰 于文娟

抗精神病药物是治疗精神分裂症的主要手段，多数患者需长期维持用药[1]。而血清催乳素（prolactin，PRL）水平升高是常见的药物副作用之一[2]，现有的研究大多是围绕高催乳素血症引起患者闭经、溢乳、性功能障碍和不育等症状[3]。目前有理论认为PRL升高会导致认知功能障碍[4]，在非精神疾病人群中进行的研究表明PRL升高对认知功能有负面影响[5]，同样有研究指出PRL升高与首发精神疾病患者的认知加工速度受损有关[6]。而PRL改变与精神症状变化是否相关仍存在争议[7-10]。因此本研究假设PRL升高的精神分裂症患者认知功能较差，通过比较PRL正常和PRL升高患者的精神症状、认知功能特征，探讨PRL与精神症状、认知功能的关系，为阐明精神分裂症病理机制和临床诊治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象本研究对象来自于“非典型抗精神病药治疗精神分裂症长期结局的真实世界多中心临床研究（the multi-center real world clinical study of long-term outcomes for schizophrenia by atypical antipsychotic treatment in China，SALT-C）”[11]。该项目由上海交通大学医学院附属精神卫生中心负责，共8所精神卫生中心参与，自2016年开始前瞻性地收集真实世界信息。该项目通过上海交通大学医学院附属精神卫生中心伦理委员会审查批准，在Clinical Trials注册号为NCT02640911。所有患者及患者监护人签订知情同意书。

本研究患者纳入标准：①符合SALT-C入组标准，即符合《精神障碍诊断与统计手册第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders， Fourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂症诊断标准，并经2位及以上主治或更高职称医师确诊，年龄≥18岁，已使用或拟使用非典型抗精神病药物治疗[11]；②有完整的一般资料、血清PRL值、蒙特利尔认知评估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）评分和阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）评分。排除标准：①正在参加其他临床研究；②存在自杀倾向；③有严重的躯体疾病。共入组227例患者，男118例，女109例。将PRL＜30 ng/mL定义为正常组（129 例），PRL≥30 ng/mL 为升高组（98 例）[12]。

1.2 数据收集

1.2.1 一般资料 基本人口学信息包括性别、年龄、受教育年限。基本临床信息包括首次发病年龄、病程、用药情况和年限、体质指数（body mass index，BMI）。

1.2.2 认知功能和精神症状评估 采用MoCA评估患者的认知功能。MoCA包括视空间与执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆和定向等7个分测验。总分≥26分为认知功能正常，总分＜26分表示认知功能受损[13]。该量表具有较高的敏感性和特异性，且简便易行，可用于精神分裂症患者的认知功能评估[13]。采用PANSS评估患者的精神症状，该量表包含阳性症状、阴性症状和一般精神病理3个分量表，评分越高则症状越严重。由接受过量表一致性培训的精神科医师完成评测。

1.2.3 催乳素检测 患者在清晨空腹状态下抽取2 mL静脉血，置于EDTA抗凝管中室温静置1 h，离心（3000 r/min）10 min，分离血清置于-80℃保存。采用放射免疫发光分析仪检测血清PRL水平。

1.3 统计学方法采用SPSS 23.0进行数据分析。年龄、受教育年限、BMI、病程、用药年限和量表评分以±s描述，组间比较采用独立样本t检验；性别、认知功能受损者以频数描述，组间比较采用检验。患者的PRL水平与其MoCA和PANSS评分相关性采用Pearson相关分析。检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

表1 患者一般资料与MoCA、PANSS评分

2.4 PRL与临床症状相关性分析所有患者分析显示，患者PRL水平与MoCA总分和分测验分值以及PANSS总分和各分量表分均无统计学相关（P＞0.05）。男性患者PRL水平与定向得分呈负相关（r=-0.272，P=0.003），与语言得分（r=0.191，P=0.042）以及 PANSS 总分（r=0.340，P＜0.001）、阳性症状分（r=0.301，P=0.001）、阴性症状分（r=0.215，P=0.019）、一般精神病理分（r=0.339，P＜0.001）分别呈正相关。女性患者PRL水平与抽象得分呈负相关（r=-0.190，P=0.049）。

3 讨论

本研究发现PRL水平高于30 ng/mL的精神分裂症患者，其精神症状和认知功能与PRL低于30 ng/mL的患者之间无明显差异，且两组认知功能受损者比例也无明显差异。

PRL水平与性别有关，而性别是抗精神病药物导致PRL水平升高的独立因素之一[14]。本研究结果显示精神分裂症患者PRL水平与精神症状和认知功能有关，存在性别差异，与袁秀霞等[15]研究结果相似。于健瑾等[10]研究发现男性患者PRL变化值与阴性症状及PANSS总分变化值存在正相关，本研究得到类似结果。此外，本研究还发现男性患者PRL水平与阳性症状及一般精神病理症状存在正相关。谢国军等[16]研究也显示精神分裂症患者PRL水平在治疗前后都对认知功能有影响，不仅存在性别差异，而且对知觉辨别、类同比较、比较推理等认知功能影响也不同。与之类似，本研究发现PRL水平对男性患者的定向、语言和对女性患者的抽象等测验分有影响。此外，国外研究也发现男性精神分裂症患者PRL水平与部分认知功能存在负相关，且与精神症状存在正相关[7]，本研究与之一致，但由于本研究采用的认知评估工具不同，与PRL水平相关的具体认知功能维度有所差异。

然而WASNIK等[8]指出精神分裂症患者PRL水平与精神症状无关；佘生林等[9]也未发现精神分裂症患者治疗前后PRL水平与精神症状、认知功能相关。本研究结果与之不同，可能是由于本研究中患者年龄偏高、受教育年限较长、病程较长、长期服药。首先，年龄对激素分泌水平有很大影响。绝经后女性对应激的皮质醇分泌反应较低[17]，45岁以下女性PRL水平对应激等反应变化较大，而45岁以上则无显著变化[18]。其次，长期药物治疗可能导致患者PRL分泌敏感性降低，产生耐受[19]。本研究中患者长期接受药物治疗，所以可能存在PRL分泌耐受，PRL水平升高不显著或降至正常水平的情况。

本研究中男性患者PRL水平与精神症状有关，而女性患者却未发现此现象。这可能是因为男性患者PRL水平变化的程度高于女性。抗精神病药物阻断多巴胺及5-羟色胺受体，对男性性激素的作用更敏感，从而调控PRL分泌变化更明显[20]，如DEHELEAN等[21]研究表明用药后男性患者PRL水平增加约3倍，而女性增加约2倍。

总之，本研究显示长病程且长期服药的精神分裂症患者PRL水平与精神症状和认知功能相关，这种相关存在男女差异，并且具体的认知功能维度也存在不同，提示需有针对性地关注处理。本研究不足在于缺少健康对照数据，已有文献显示与健康对照相比，精神分裂症患者的认知功能受损在疾病前期便已存在且进展持久稳健[22]，陈大春等[23]研究同样表明，首发未用药患者的认知功能成套测验（MATRICS consensus cognitive battery，MCCB）总分及各分测验分均明显低于健康对照组，提示患者认知功能广泛性受损。此外，在部分特定认知功能维度上，如患者的前瞻性记忆和回顾性记忆，与健康对照组相比同样明显受损[24]。此外，本研究采用真实世界数据，存在基线不齐、对干扰变量控制不够的问题，或对结果造成影响。今后可以根据PRL水平对患者进行更细致的分组并做比较，通过大数据进一步分析精神分裂症患者PRL水平对精神症状和认知功能的影响，为精神分裂症改善预后提供新的思路和策略。