阿托伐他汀治疗单纯型亚急性硬膜下血肿疗效观察

旷仁钊 唐文国 冯凌 唐晓平

亚急性硬膜下血肿（subacutesubdural hematoma，SASDH）（伤后3 d～3周）根据出血来源不同分为单纯型和复合型。单纯型亚急性硬膜下血肿（simple SASDH）常系颅脑损伤后桥静脉断裂所致，血液积聚在硬脑膜和蛛网膜之间，一般无脑挫裂伤，且脑原发伤较轻[1]。单纯型SASDH常由急性硬膜下血肿（acute subdural hematoma，ASDH）保守治疗演变而来。单纯型SASDH在保守治疗过程中，1周左右开始出现硬膜下积液增多，血肿呈高密度向混杂密度转变，2～3周内就有部分患者开始出现越来越明显的头痛症状，甚至意识改变及偏瘫等，部分转变成慢性硬膜下血肿（chronic subdural hematoma，CSDH）才出现症状体征加重。这样一部分患者从保守失败又转为手术，一般行钻孔引流术。目前有学者认为SASDH渗出增加与CSDH的发病机制相似，可能源于新生膜炎性渗出[2]。目前阿托伐他汀治疗CSDH已证实其有效，故我科将阿托伐他汀用于治疗单纯型SASDH，发现明显提高了单纯型SASDH的保守治疗成功率，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象纳入标准：①颅脑损伤后ASDH经保守治疗演变为 SASDH（伤后＞3 d）继续保守治疗的患者；②影像学证实为单纯型硬膜下血肿，未合并有脑挫裂伤及蛛网膜下腔出血；③均为单侧硬膜下血肿。排除标准：①合并凝血功能障碍及血小板减少；②阿托伐他汀过敏；③严重肝肾功能不全；④肌酶明显增高者；⑤随访期间再次颅脑损伤；⑥随访资料不完整者。本研究共纳入2015年1月至2020年1月在我院收治的单纯型SASDH患者共64例，男45例，女19例，年龄（68.31±10.76）岁。入院后采用抽签法随机分为对照组28例和阿托伐他汀组36例。两组患者在年龄、性别、GCS评分、血肿厚度及血肿量等临床资料无统计学差异（表1）。该研究经我院伦理委员会批准。

表1 阿托伐他汀组与对照组两组患者临床资料

1.2 治疗方法患者均采取保守治疗，均予以营养神经等常规治疗。阿托伐他汀治疗组在患者伤后第4天就开始口服阿托伐他汀钙片 （辉瑞制药有限公司）治疗，20 mg/次，1次/d，服药时间为头颅 CT提示硬膜下血肿基本消失为止。两组患者若出现以下情况，立即停止保守治疗，转为手术治疗[3]：①头痛进行性加重，伴有偏瘫或意识障碍加深；②CT或MRI显示单侧硬膜下血肿厚度＞10 mm，血肿侧中线移位＞10 mm。手术方法：达上述手术指征的患者均在血肿近中心处采用单孔钻孔冲洗引流术，术后置硬膜下引流管，若血肿引出量少，则从引流管注入尿激酶，直到血肿清除，引流管置管时间为1～5 d。两组患者在住院保守治疗后，出现症状体征较入院时好转，且血肿未增加，即出院。对照组采取门诊随访观察处理，未用药；阿托伐他汀组则院外继续口服阿托伐他汀钙并门诊随访，若两组门诊随访期间发现血肿增加且再次出现神经症状体征，则再次收住入院治疗。

1.3 评价指标治疗情况评价：两组保守治疗后出现血肿增加以及保守治疗失败转为手术的情况。并发症发生率及复发率：记录两组在整个治疗期间肝肾功能异常、感染（包括颅内感染、肺部感染及尿路感染等）及癫痫等并发症发生率及复发率。住院总时间与治疗总费用：记录两组住院总时间（包括患者因硬膜下血肿反复住院总时间）及所有住院治疗的总费用。疗效评价：出院后门诊或电话随访3～6个月。3个月后门诊CT评价：通过CT影像，采用改良体积公式计算血肿量 V=π/6×k×［b1（3ac/4+b1）+b2（3ac/4+b2）］（a 最大层面的长径，b1、b2分别为分割线两侧球缺顶点的高度，c为层数，k为每层厚度）[4]。头部CT检查显示[5]，硬膜下血肿或积液消失为痊愈；硬膜下血肿或积液减少50%～99%为显效；硬膜下血肿或积液减少≥30%～＜50%为改善；硬膜下血肿或积液减少＜30%为无效。其中，痊愈与显效定义为有效，计算总有效率（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%。采用Glasgow预后分级 （GOS）评价患者预后，5分，恢复良好；4分，轻度残疾；3分，重度残疾；2分，植物生存；1分，死亡。将GOS 5分定为无残疾，GOS≤4分定为有残疾。

1.4 统计学方法采用SPSS 25.0进行分析，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以率（%）形式表示，组间比较采用检验。检测水准α=0.05。

2 结果

图1 1例左侧额颞顶枕单纯型SASDH患者（女，81岁），伤后第4天开始用阿托伐他汀治疗 A.伤后第4天，左侧额颞顶枕硬膜下血肿，血肿呈高密度影，中线无移位。B.伤后第19天，左侧硬膜下血肿稍减少，血肿呈混杂密度影，中线稍有移位（＜5 mm）。C.伤后第47天，左侧硬膜下血肿减少，血肿呈低密度影，中线无移位。D.伤后4月，左侧硬膜下血肿基本消失，中线无移位。

图2 1例左侧额颞顶枕单纯型SASDH患者（男，74岁），入院后未用阿托伐他汀治疗，血肿扩大后转为手术治疗 A.伤后第4天，左侧额颞顶枕硬膜下血肿，血肿呈高密度影，左侧侧脑室受压，中线无移位。B.伤后第17天，左侧硬膜下血肿增多，血肿呈混杂密度影，左侧侧脑室明显受压，中线明显移位（＞10 mm）。C.术后1周，左侧硬膜下积液，中线无移位。D.伤后4月，左侧硬膜下血肿及积液基本消失，左侧侧脑室无受压，中线无移位。

2.3 住院时间和治疗总费用比较由于对照组大部分患者经保守治疗失败后又转为手术治疗，因此住院时间 （18.61±6.84）d明显长于阿托伐他汀组（11.08±4.56）d，差异有统计学意义（t=5.019，P＜0.001）。由于住院时间长，对照组的治疗总费用（1.34±0.61）万元高于阿托伐他汀组（0.58±0.41）万元，差异有统计学意义（t=5.708，P＜0.001）。

3 讨论

SASDH主要由不需要手术的ASDH保守治疗演变而来。SASDH传统保守治疗后的转归，常出现以下三种情况：①血肿在3周内自行吸收；②血肿在1～3周内增加，出现症状体征加重，进而转为手术；③血肿在3周后转为CSDH，血肿增加，再次出现症状体征加重，再转为手术。临床上以第2种情况多见[2]。

SASDH发病机制尚未完全明确。有学者研究[6]显示，SASDH在血肿液化过程中，发现有新生膜在硬膜内表面形成，随着时间的推移而增厚，且有大量的炎性细胞浸润，这种局部的炎症可能加重了头痛症状。本研究两组患者出现加重均首先表现为头痛进行性加重，均可能与局部炎症有关。本研究对照组中出现了21例血肿增加，17例是在8 d～3周出现的血肿增加，这种血肿增加很可能与局部炎症有关，因为局部炎症可能导致血肿壁上幼稚血管大量增生，并阻碍这些幼稚血管成熟，从而出现循环中的物质不断渗漏，同时还阻碍渗漏血液的重吸收，这直接导致血肿液化过程中，血肿不但未减少，反而增加的现象[7-11]。随着血肿增加，患者出现颅内压增高，从而出现意识加深，甚至偏瘫。对照组21例血肿增加的患者全部出现了神经症状体征加重，因此全部转为手术。对照组有4例是在3周之后出现的血肿增加，笔者推测SASDH在中晚期（8 d～3周）发展过程中即出现了血肿内的炎症反应，一直可延续至CSDH期。

由于SASDH发展中的发病机制可能与CSDH的机制相似[2，12]，均可能与局部炎症反应有关。因此，控制局部炎症反应可能对治疗SASDH有效。目前已有大量研究证实[13-17]阿托伐他汀钙在治疗CSDH的抗炎治疗有效。受此启发，本研究将阿托伐他汀钙早期即用于治疗单纯型SASDH，发现36例患者有31例未出现血肿增加，且血肿不断吸收减少。阿托伐他汀组仅有5例血肿稍增加，继续经阿托伐他汀钙治疗，血肿亦完全吸收，无病例转为手术治疗，与对照组比较，血肿增加例数与保守治疗成功率均有明显的差异（P＜0.05）。因此推测，阿托伐他汀在治疗单纯型SASDH作用机制可能与其抗炎症反应、促进新生血管形成有关，从而阻止了血肿增加，并促进了血肿吸收。本研究采用的是阿托伐他汀治疗CSDH常用剂量20 mg，用不同剂量的阿托伐他汀治疗SASDH的有效性还有待进一步研究。

本研究结果显示，阿托伐他汀钙治疗单纯型SASDH，在肝肾功能异常、感染及复发等并发症方面，与对照组比较无明显差别（P＞0.05），但可明显减少癫痫的发作（P＜0.05）。有研究[18-20]显示，亚急性或慢性硬膜下血肿，因炎症反应而导致血肿增加，随着纤维蛋白原降解及红细胞的液化，可通过渗透和压迫大脑皮层而导致癫痫更易发生。因此推测，阿托伐他汀缓解SASDH的炎症反应，减少血肿的扩大，也就减轻了对大脑皮层的刺激和压迫，从而减少癫痫发作。

因阿托伐他汀钙治疗单纯型SASDH提高保守治疗成功率，减少手术操作，所以本研究阿托伐他汀组相对与对照组大部分患者血肿增加需手术相比，其住院时间更短，住院总费用更低，且差异有统计学意义（P＞0.05），这也减轻了患者的痛苦及经济负担。从随访结果来看，远期的CT疗效及神经功能预后，阿托伐他汀组与对照组无明显差别（P＞0.05），可能与血肿增加或者症状加重时转为手术有关。

综上所述，阿托伐他汀治疗单纯型SASDH，可能通过抗炎症反应促进血肿吸收，降低癫痫的发生，减少手术操作，提高保守治疗成功率，缩短住院时间及降低住院总费用，从而减轻患者的痛苦及经济负担。由于样本量小且为单中心研究，远期疗效的评判还有待进一步研究。本研究仅从影像学资料进行对比分析，未检测SASDH炎性因子等相关指标，在今后的研究中还有待进一步改进。