脑出血病人Hcy、NSE水平变化及其与认知功能的关系

廖建红，孙胜奎，刘俊峰，黄 恋

认知功能障碍是脑出血病人的主要并发症之一，严重影响病人的生活质量。同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、神经特异性烯醇化酶(neuro-specific enolase，NSE)是用于评价脑损伤程度的特异性标志物，血清Hcy、NSE水平可准确评价神经功能缺损程度，但关于两者与认知功能的关系研究较为少见[1]。相关文献显示，Hcy水平改变与脑白质损害范围及脑白质受损程度具有紧密关系[2]。首发性抑郁症病人血清Hcy、NSE水平与认知功能障碍关系密切[3]。本研究采用简易精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)[4]测定脑出血病人认知功能，通过分析Hcy、NSE水平变化及其与认知功能的关系，旨在为脑出血合并认知功能障碍病人早期诊断提供指导。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2017年1月—2019年1月黄石市第二医院神经外科住院部收治的脑出血病人125例为研究对象。根据MMSE将病人分为认知功能障碍组(MMSE≤26分，71例)和认知功能正常组(MMSE>26分，54例)。两组性别、年龄、体质指数(bodymass index，BMI)、平均收缩压(MSBP)、平均舒张压(MDBP)、出血位置、出血量、受教育程度、吸烟史、慢性病等临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。慢性病主要包括冠心病、糖尿病、高血压和高脂血症等；使用多田氏公式计算出血量：血肿最大长径×最大横径×血肿层面数[5]，<15 mL为少量出血，15～30 mL为中等量出血，>30 mL为大量出血。详见表1。本研究经黄石市第二医院医学伦理委员会批准。

表1 两组临床资料比较

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 全部病人均符合中华医学会制定的《中国急性脑出血诊治指南(2014版)》[6]中关于脑出血的诊断标准，经颅脑CT或MRI确诊，年龄>18岁，出血量<30 mL，初中及以上文化程度，神志清楚，生命体征稳定，积极配合检查，肢体肌力0～Ⅳ级，病人及其家属同意参加本研究试验并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 长期使用非甾体类镇静药、H2受体阻滞剂、抗惊厥、抗抑郁药和抗胆碱能药，具有药物滥用和酗酒的既往史，患病前存在认知功能障碍，合并颅脑创伤、严重躯体疾病、重大精神创伤、失语、沟通交流障碍、肿瘤、肺间质纤维化、慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、中毒性脑病、脑梗死、心肌梗死、严重感染和精神性疾病等病人[7]。

1.3 方法

1.3.1 NSE、Hcy检测方法 全部病人在入院2 d内采集静脉血液样本4 mL，以2 500 r/min离心15 min分离血清，置于-20 ℃冰箱中保存待测。操作期间使用奥林巴斯AU5400全自动生化分析仪，使用酶动力学法测定血清Hcy水平，使用电化学发光免疫法测定血清NSE水平，Hcy试剂盒购自Diasys公司，NSE试剂盒购自北京艾然生物技术公司，批内、批间变异系数<10%，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.3.2 认知功能评估方法 参照MMSE评定认知功能，主要包括视空间、语言、延迟记忆、注意力及计算力、即刻记忆、地点定向力、时间定向力7个维度，30个条目，总分30分，分值越高提示认知功能越佳。

2 结 果

2.1 两组血清Hcy、NSE水平比较 认知功能障碍组病人血清Hcy、NSE水平均较认知功能正常组增高，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组血清Hcy、NSE水平比较(±s)

2.2 不同程度认知功能障碍病人血清Hcy、NSE水平比较 重度组血清Hcy、NSE水平高于轻度组和中度组，中度组血清Hcy、NSE水平高于轻度组，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3。

表3 不同程度认知功能障碍病人血清Hcy、NSE水平比较(±s)

2.3 血清Hcy、NSE水平与MMSE评分的相关性分析 血清Hcy、NSE水平与MMSE各维度评分(视空间、语言、延迟记忆、注意力及计算力、即刻记忆、地点定向力、时间定向力)及MMSE总分呈负相关(P<0.01)。详见表4。

表4 血清Hcy、NSE水平与MMSE评分的相关性分析(r值)

①P<0.01。

3 讨 论

认知功能障碍是脑出血病人的主要并发症，其发生率为62.5%，主要表现为思维迟缓、记忆力及逻辑力降低[8]。脑出血后认知功能障碍的病理机制较为复杂，相关文献显示，认知功能障碍和脑出血后海马区脑细胞缺血缺氧具有紧密的关系[9]。如何早期识别认知功能障碍对改善病情程度和预后状况具有重要的意义。相关文献显示，研究脑卒中病人血清Hcy、NSE水平不但有助于明确相关风险因子，而且有助于明确预后改善状况[10]。观察血清Hcy、NSE水平有助于对脑卒中进行早期诊治，为临床工作者制定治疗方案提供指导意义[11]。但关于血清Hcy、NSE对研究脑出血合并认知功能障碍的早期识别价值研究较为少见。

Hcy主要是经食物摄入的含巯基蛋氨酸，Hcy通过脂质过氧化和拮抗抗氧化酶而导致认知功能障碍，Hcy水平与慢性阻塞性肺疾病合并认知功能障碍程度具有紧密关系[12-13]。本研究结果显示，脑出血合并认知功能障碍病人血清Hcy水平明显增高，且增高程度与认知功能障碍程度具有明显关系，相关性分析显示Hcy水平与MMSE评分呈负相关。提示血清Hcy对评价认知功能障碍程度具有重要意义。Hcy通过降低内皮血管舒张反应而引起内皮功能障碍，最终诱导氧化应激反应，进而参与脑出血合并认知功能障碍的发生、发展。同时，Hcy通过损害脑血管内皮细胞而促进内皮素-1释放，增加脑出血合并认知功能障碍的风险；Hcy还可能通过加重脑血管粥样硬化程度，造成脑萎缩和脑白质疏松而严重影响认知功能。

NSE是由神经内分泌细胞和神经元所分泌的主要蛋白酶之一，生理状态下血清NSE水平极低，当神经受损时，机体通过释放NSE进入脑脊液和血液中，使血清NSE水平明显升高。郭宗培等[14]研究表明，血清NSE和神经受损程度具有明显的关系。本研究证实，脑出血合并认知功能障碍病人血清NSE水平较认知功能正常者明显增高，且随着认知功能障碍程度的加重而逐渐增高，NSE水平和MMSE评分呈负相关。提示血清NSE可作为认知功能障碍的主要评定指标，并可评价脑出血后认知功能障碍程度。郑文婷等[15]研究证实，神经损伤后血脑屏障的通透性明显增高，额叶区和海马区NSE通过血脑屏障进入外周血，引起血清NSE浓度明显增高。基底节区、颞叶区、脑叶实质、丘脑、小脑和大脑半球病变通过导致神经元受损而明显增加认知功能障碍的风险[16]。

本研究的创新点在于明确血清Hcy、NSE水平与脑出血合并认知功能障碍病人MMSE评分的关系。脑出血病人Hcy、NSE水平的升高与认知功能障碍具有紧密关系，两者水平越高认知功能障碍程度越严重。临床上通过持续监测血清Hcy、NSE水平有利于早期识别认知功能障碍发生风险，以最大程度预防血管性痴呆的发生风险。但由于本研究样本量较小，更确切的结论尚有待多中心、大样本的长期随访研究证实。