参附强心丸治疗心力衰竭有效性及安全性的Meta分析

袁 慧，张大武，马晓昌

心力衰竭是一种以呼吸困难、脚踝肿胀及疲劳等典型症状为特征的临床综合征，可能伴随心脏结构和/或功能异常引起的颈静脉压升高、肺部啰音和周围水肿等体征，导致静息或应激时心排血量减少和/或心内压力升高[1]。心力衰竭是世界范围内死亡的主要原因之一，也是病人住院治疗的常见原因之一[2-3]，发生心力衰竭的终生风险约为20%[2]。据估计，全球范围内心力衰竭患病人数约6 430万人[4]。随着人口不断增长和老龄化，心力衰竭病人总数持续增加，预计至2030年心力衰竭患病率将增加46%[5]。因此，心力衰竭已成为一个社会医疗问题，给病人及社会带来沉重的经济负担，其防治应引起社会重视。

目前，心力衰竭的西医治疗药物主要是“金三角”即血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂，虽然能一定程度降低病人发病率和死亡率，但药物带来相关的副作用对病人生活质量均有一定影响，对预后不利。近年来，中医药治疗心力衰竭取得了诸多进展，对治疗本病有一定优势。一项中药治疗慢性心力衰竭的高质量随机对照试验(RCT)研究证实其在慢性心力衰竭病人中取得良好的疗效[6]及中药在2014年和2018年中国心力衰竭指南的推荐[7-8]，为中医药在临床实践应用中开拓了广阔的前景。参附强心丸是由汉代张仲景《金匮要略》中的己椒苈黄丸和宋代陈自明《妇人良方》中的参附汤化裁而来，由人参、制附子、桑白皮、猪苓、葶苈子、大黄组成，具有益气助阳、强心利水的功效，是国家三类新药，已被《中华人民共和国药典》收录[9]，部分临床研究证实其对心力衰竭病人的有效性和安全性，但仍缺乏高质量的临床循证依据。本研究系统评价参附强心丸治疗心力衰竭的有效性和安全性，为临床治疗用药提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 RCT。

1.1.2 研究对象 明确诊断的心力衰竭病人。

1.1.3 干预措施 对照组给予西医治疗或安慰剂+西医治疗，其中西医治疗参考相关指南推荐药物[1，8](包括利尿剂、ACEI/ARB、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、洋地黄类等药物)；治疗组给予参附强心丸联合西医治疗。

1.1.4 结局指标 左室射血分数(LVEF)、B型脑钠肽(BNP)、左室舒张末期内径(LVEDD)、左室收缩末期内径(LVESD)、6 min步行试验(6MWT)、明尼苏达心力衰竭生活质量调查表(MLHFQ)、治疗总有效率(疗效判定标准参照《中药新药临床研究指导原则》[10]或心血管药物临床实验评价方法的建议[11]制定)及安全性评价(药物不良反应、不良事件)。

1.2 排除标准 未提及疗程；干预措施混杂：存在其他中药、针灸、气功等中医治疗；不能提取有效数据及数据内容发表重复(保留数据最全的一篇)。

1.3 文献来源及检索策略 本研究纳入各数据库从建库至2020年11月1日收录的所有关于参附强心丸治疗心力衰竭的RCT。检索数据库包括中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(Wanfang)、中国知网数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、EMbase、PubMed、The Cochrane Library、ClinicalTrials.gov。中文检索词：参附强心丸、心力衰竭、心功能衰竭、心衰、心功能不全；英文检索词：Shenfuqiangxin、Shenfuqiangxin capsule、Shenfuqiangxin pills、heart failure。结合主题词和自由词进行检索。

1.4 文献筛选及数据提取 采用NoteExpress管理软件将各数据库收集的所有文献进行重复筛查，之后两位研究员根据纳入与排除标准完成初筛和复筛，对存有争议的文献与第三方协商解决。对纳入文献的基本信息、研究方法、干预措施及结局指标等数据进行提取。

1.5 方法学质量评价 采用Cochrane协作网提供的偏倚风险评估工具对纳入的文献进行方法学质量评价，评价内容包括：选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚及其他偏倚。根据每项研究结果对上述各项评估内容进行低风险偏倚、高风险偏倚、不确定风险偏倚的判断。

1.6 统计学处理 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。结局指标根据数据类型选择不同效应量，二分类数据的效应量选择相对危险度(relative risk，RR)，连续性数据的效应量选择均方差(mean difference，MD)，标准化均方差(standardized mean difference，SMD)，所有资料采用95%置信区间(confidence interval，95%CI)。异质性结果采用I2表示，若I2<30%，表明异质性不明显，采用固定效应模型合并效应量；若30%≤I2<75%，表明异质性一般，采用随机效应模型合并效应量；若I2≥75%，表明存在明显异质性，采用敏感性分析、亚组分析及Meta回归等方法分析异质性原因，经上述方法仍不能解决异质性问题，采用描述性分析对其进行总结归纳。本次系统评价对纳入文献>10篇的结局指标采用漏斗图进行发表偏倚分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 检索8个数据库，纳入138篇文献，CNKI共37篇，Wanfang共40篇，CBM共28篇，VIP共26篇；The Cochrane Library共2篇，PubMed共2篇，EMbase共3篇，ClinicalTrials.gov共0篇。应用NoteExpress软件删除重复文献后得到54篇，之后阅读题目和摘要删除不合格文献得到20篇，再阅读全文进行筛查得到10篇，最终纳入10篇[12-21]文献。文献检索流程及结果见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入文献基本特征 共纳入10项[12-21]RCT，发表文献均为中文文献，发表时间2012年—2020年，共893例病人，其中治疗组448例，对照组445例，最小样本量为64例，最大样本量为108例，男510例，女383例 ，最短治疗时间为4 d，最长治疗时间为3个月，所有研究均未提及随访情况。详见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.3 方法学质量评价 纳入的10项研究[12-21]中，5项研究[12-13，16，20-21]正确使用了随机方法，4项研究[12-13，16，21]采用随机数字表法，1项研究[20]采用抽签法，属低偏倚风险；3项研究[14，17，19]仅提及随机字样，但未具体说明随机方法，属不确定偏倚风险；2项研究[15，18]随机方法不正确，1项研究[15]按就诊时间进行随机，1项研究[18]根据用药差异进行随机，属高偏倚风险。仅1项研究[16]报道病例脱落情况，所有研究结果完整，均未提及分配隐藏、盲法、伦理审查及样本量估算等。详见图2。

图2 纳入文献偏倚风险图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 LVEF 纳入研究中9项[13-21]报道了LVEF的变化，共797例病人。各研究间异质性结果，P=0.000 3，I2=72%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与西医治疗比较，参附强心丸联合西医治疗能升高LVEF[MD=5.25，95%CI(3.96，6.55)，P<0.000 01]。详见图3。

图3 两组治疗后LVEF比较的Meta分析森林图

2.4.2 BNP 纳入研究中3项[17，19-20]报道了BNP的变化，共266例病人。各研究间异质性结果，P=0.30，I2=16%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与西医治疗比较，参附强心丸联合西医治疗能降低BNP水平[SMD=-2.81，95%CI(-3.15，-2.47)，P<0.000 01]。详见图4。

图4 两组治疗后BNP比较的Meta分析森林图

2.4.3 总有效率 纳入研究中7项[14-20]报道了总有效率，共627例病人。各研究间异质性结果，P=0.60，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与西医治疗比较，参附强心丸联合西医治疗能提高总有效率[RR=1.24，95%CI(1.16，1.33)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组总有效率比较的Meta分析森林图

2.4.4 LVEDD 纳入研究中8项[13-16，18-21]报道了LVEDD的变化，共703例病人。各研究异质性结果，P<0.00001，I2=96%。查找异质性来源，根据疗程≥12周、1～<12周、<1周进行亚组分析。各亚组间异质性结果，其中疗程≥12周，P=0.83，I2=0%；疗程1～<12周，P=0.84，I2=0%；疗程<1周，P=0.35，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。Meta结果显示，与西医治疗比较，参附强心丸联合西医治疗疗程≥12周[SMD=-0.62，95%CI(-0.86，-0.38)，P<0.000 01]、疗程1～<12周[SMD=-0.78，95%CI(-1.04，-0.52)，P<0.000 01]及疗程<1周[SMD=-4.73，95%CI(-5.32，-4.14)，P<0.000 01]均缩小LVEDD。详见图6。

图6 两组治疗后LVEDD比较的Meta分析森林图

2.4.5 LVESD 纳入研究中4项[14-15，18，20]报道了LVESD的变化，共372例病人。各研究间异质性结果，P=0.84，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与西医治疗比较，参附强心丸联合西医治疗能缩小LVESD[MD=-4.91，95%CI(-5.51，-4.32)，P<0.000 01]。详见图7。

图7 两组治疗后LVESD比较的Meta分析森林图

2.4.6 6MWT 纳入研究中有2项[15-16]报道了6MWT的变化，共197例病人。各研究间异质性结果，P=0.14，I2=54%，采用随机效应模型进行Meta分析。结果显示，与西医治疗比较，参附强心丸联合西医治疗能改善6MWT[MD=36.04，95%CI(19.63，52.45)，P<0.000 1]。详见图8。

图8 两组治疗后6MWT比较的Meta分析森林图

2.4.7 MLHFQ 纳入研究中2项[13，16]报道了MLHFQ的变化，共191例病人。各研究异质性结果，P=0.83，I2=0%，采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，与对照组比较，参附强心丸联合西医治疗改善MLHFQ[MD=-6.11，95%CI(-8.05，-4.18)，P<0.000 01]。详见图9。

图9 两组治疗后MLHFQ比较的Meta分析森林图

2.5 安全性评价 纳入研究中7项[12，14，16-20]报道了不良反应，其中6项研究[12，14，16-19]均报道未出现不良反应，1项研究[20]报道了对照组4例病人发生不良反应(头晕头痛2例，乏力1例，抑郁1例)，治疗组5例病人发生不良反应(头晕头痛2例，乏力2例，皮疹1例)。其余两组均未出现严重不良反应。

2.6 发表偏倚 本次Meta分析中纳入文献数量最多的是参附强心丸联合西医治疗对比西医治疗的LVEF，共9篇，故未采用漏斗图进行发表偏倚分析。本研究最终纳入的所有文献均为中文文献，且报道的研究结果大部分为阳性，可能存在阴性结果的临床试验研究不易发表的情况，提示本研究存在一定的发表偏倚。

3 讨 论

本研究共纳入10项RCT，涉及893例病人，Meta分析结果显示：参附强心丸联合西医治疗总有效率优于西医治疗，表明参附强心丸在改善病人临床症状上有一定疗效；参附强心丸联合西医治疗心力衰竭BNP低于西医治疗，表明参附强心丸能降低BNP水平，对心力衰竭病人预后有改善；与西医治疗比较，参附强心丸联合西医治疗可提高LVEF、缩小LVEDD和LVESD，改善心力衰竭病人心功能和心肌收缩能力；与西医治疗比较，参附强心丸联合西医治疗可延长6MWT，降低MLHFQ积分，改善病人生活质量。安全性方面，共7项研究报道了不良反应，其中仅1项研究报道对照组有头晕头痛、乏力、抑郁的不良反应，治疗组有头晕头痛、乏力、皮疹的不良反应，两组均未见严重不良反应，其余6项研究均报道未出现不良反应，表明参附强心丸具有较好的安全性。

中医学虽无“心力衰竭”病名，但根据不同临床表现本病可归属于“水肿”“喘证”“痰饮”“胸痹”等范畴。《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》指出：心力衰竭属本虚标实，病机可概括为“虚”“瘀”“水”[22]。对本病的治则治法，《素问·生气通天论》记载：“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰。”阳气恢复，气行则血行，阳运而水得行，且“欲补心者，必先实肾；欲补肾者，必先守心。”参附强心丸具有益气温阳、活血利水、通补兼施之效。其中人参大补元气，附子温壮元阳，两药相伍为君，共奏益气温阳、扶正固本之效；桑白皮、葶苈子泻肺行水，猪苓健脾利湿，与前两者相伍，共助利水之功；大黄一则荡涤肠胃，与葶苈子、猪苓等相配则二便通畅，下通则上安，二则活血祛瘀。整体通补兼施，通下不伤正，温补不助邪，同时活血利水，标本兼治，相得益彰[23]。现代药理研究显示，中药附子具有强心、保护心肌细胞、抗心律失常、抗血栓及双向调节血压作用；人参具有抗动脉粥样硬化、抗心律失常、抗心肌缺血和抑制心室重构的作用；桑白皮具有利尿平喘、舒张心血管、抗氧化等作用；葶苈子具有利尿、正性肌力、抑制心室重构及保护心肌细胞等作用；猪苓具有利尿、免疫调节、抗诱变的作用；大黄提取物具有降脂、抑制心肌纤维化、保护器官、抗炎等作用[24-29]。动物实验显示，参附强心丸能明显减轻慢性束缚应激大鼠心肌肥厚，抑制室间隔厚度、左室后壁肥厚，降低受损组织模式识别受体mRNA表达和抑制丝裂原活化蛋白激酶信号通路细胞外调节蛋白激酶1/2，p38蛋白表达，上调Bcl-2表达，抑制Bax表达，降低心肌细胞凋亡率，发挥对心脏的保护作用[30-31]。临床研究显示，参附强心丸可能通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，调节BNP，逆转心室重塑，提高LVEF，缩小LVEDD及LVESD，改善心力衰竭病人心功能及临床症状，提高生活质量[14-16]。参附强心丸从多环节、多层次、多角度治疗心力衰竭，其药物组成既符合中医辨证治疗原则，又符合现代药理学及临床研究成果。

本研究存在的局限性：仅检索中英文数据库，未纳入其他语种的文献及未发表的灰色文献；纳入的研究数量有限，且研究样本量有限；纳入文献的方法学质量评价中，未涉及盲法及分配隐藏，仅5项研究正确采用随机方法，文章整体质量水平较低；结局指标的纳入研究较少，未采用漏斗图进行发表偏倚分析；心力衰竭存在不同分型，病情有轻重之分，病人对药物的疗效反应存在差异及干预措施中对照组的西医治疗药物虽大致相同，但存在种类、剂量、用法和疗程差异，可能是导致异质性的来源；关于随访情况的报道，纳入的研究均未提及，对远期疗效的评价有影响。

现有证据显示：参附强心丸联合西医治疗较西医治疗心力衰竭具有一定优势，能明显改善临床症状及相关指标，疗效确切，无严重不良反应。由于纳入文献数量有限、证据等级水平较低等，本研究结论在临床中的应用可能需谨慎对待，亟待更多高质量、大样本、多中心的RCT支持。