半夏泻心汤治疗失眠症临床疗效的Meta分析

王育霞，田财军

失眠症是以入睡困难或睡眠持续时间短或睡时易醒、醒后很难再次入睡[1-2]，严重者则彻夜不眠为主要临床表现的一组病症。病人常因睡眠时间及质量得不到满足而出现精神萎靡、记忆力减退、焦虑易怒、体能减退等一系列生理或心理疾病，严重影响着人们正常生活及社会功能[3]。随着科学技术的进步及社会发展，电子产品使用率增加、生活节奏加快、工作压力大等，失眠症的发病率持续增高[4-5]。流行病学调查显示，在国外约有35.2%的人患有不同严重程度的失眠，我国失眠病人比率相对较低，但仍高达10%～20%。有研究显示，到 2020 年全球有7亿人患失眠症[6]。失眠对人们正常工作、生活产生了消极的影响，改善睡眠质量问题亟待解决。西医治疗失眠以抑制神经兴奋性为主，用药以苯二氮卓类为主，不良反应较多，晨起易出现宿醉现象[7-8]。中医学治疗失眠具有独特优势，失眠属中医学“不寐”“不得卧”“卧不安”“不得眠” 范畴，其病机为阳不入阴，阴阳失和。半夏泻心汤出自张仲景所著《伤寒论》太阳病篇，主治气机不通、阴阳升降失和等病症。本研究旨在运用循证医学系统评价方法，收集半夏泻心汤在失眠症治疗中的临床研究文献，运用Meta分析方法评价半夏泻心汤在失眠症治疗中的有效性和安全性，以期为中医药治疗失眠提供有利的临床依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象 符合中医及西医失眠症诊断的病人。年龄、性别、病情持续时间及病例来源不限。

1.1.2 干预措施 试验组使用半夏泻心汤或以半夏泻心汤为主方联合抗失眠药治疗，对照组使用西药或其他中成药常规治疗。

1.1.3 结局指标 包括临床总有效率、中医证候疗效评分、匹兹堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh Sleep Quality Index，PSQI)评分、不良反应。

1.1.4 研究类型 随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)，公开发表的研究，且各组间均衡性好。

1.2 排除标准 ①非RCT；②诊断标准不明确或不规范；③无对照组；④数据不全；⑤综述、重复发表、专家述评、会议论文、动物实验等研究。

1.3 文献检索 通过计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方知识服务平台、PubMed、The Cochrane Library数据库，检索时间为建库至2020年3月30日。中文检索词包括“失眠症”“失眠”“睡眠障碍”“不寐”“少寐”“目不冥”“升降出入”及“半夏泻心汤”“半夏泻心方”等，英文检索词为“lose sleep”“wakefulness”“ahypnosis”“Banxia-xiexin-tang”“Banxia-xiexin-fang”。采取主题词与自由词相结合的方式检索。

1.4 资料提取及质量评估

1.4.1 资料提取 由两名研究者独立进行文献筛选工作，对纳入的文献进行评估，按照预先设定的表格进行文献数据提取。数据提取包括作者姓名及文献发表年份、随机方法、病例数、干预措施、结局指标、不良反应。数据提取完成后进行交叉核对，如意见不一致则双方协商解决，若分歧仍存在则咨询第3位专家进行解决。

1.4.2 文献质量评价 纳入文献质量采用Cochrane推荐的“偏倚风险评估工具”进行质量评估[8]。

1.5 统计学处理 采用 RevMan 5.3软件进行数据分析。定量资料采用均方差(mean difference，MD) 或标准化均方差(standard mean difference，SMD)，定性资料采用比值比(odds ratio，OR)或危险比(risk ratio，RR)分析统计，并给出95%置信区间(confidence interval，CI)。采用χ2检验进行各研究结果间异质性检验，当I2≤50%，所纳入研究异质性可接受时，采用固定效应型进行分析；当I2>50%，所纳入研究质性较大时，采用随机效应模型进行分析。若各研究组间异质性过大，则需采用描述性分析。发表偏倚采用漏斗图进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索相关文献共得到283篇，阅读题目和摘要获得文献89篇；阅读全文复筛，排除了非RCT、无对照组、对照组采用中药治疗、重复文献、综述、专家述评、会议论文等研究，筛选出符合纳入标准的RCT 17篇；进一步精读全文，再次排除不符合纳入标准文献5篇，本研究最终纳入12篇[9-20]文献，且均为中文文献。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入文献基本特征 共纳入12篇文献[9-20]，共1 095例，其中试验组580例，对照组515例。纳入文献基本特征见表1。

2.3 纳入文献质量评价 纳入的12项研究[9-20]均采用了随机方法分组，4篇[10-11，14，20]说明了具体随机方法分组，其余未做出具体说明；仅有1篇[14]提及盲法，为单盲，其余均未提及。仅3篇[10-11，14]做出分配隐藏描述，其余文献均未涉及分配隐藏描述；5篇[11，14，17-18，20]报道了失访、退出，其余均未报道失访、退出，对研究偏倚以及其他偏倚来源均不清楚。应用风险偏倚评估工具对纳入的文献进行质量评价。详见图2。

图2 纳入研究质量评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 临床总有效率 共11项研究[9-18，20]报道了临床总有效率，总纳入1 028例病人，其中试验组542例，对照组486例，各研究之间无明显异质性(P=0.60，I2=0%)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果表明两组间比较差异有统计学意义[OR=4.22，95%CI(2.96，6.02)，P<0.000 01]，即试验组改善失眠总有效率优于对照组。详见图3。

图3 两组临床总有效率比较的Meta分析森林图

2.4.2 中医证候积分 共3项研究[10-11，14]报道了中医证候积分，共纳入 177 例病人，其中试验组90例，对照组87例。各项研究之间无明显异质性(P= 0.72，I2=0%)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果表明两组间比较差异有统计学意义[MD=-3.43，95%CI(-4.64，-2.22 )，P<0.000 01]，试验组中医证候积分优于对照组，表明半夏泻心汤可改善失眠病人中医证候。详见图4。

图4 两组中医证候积分比较的Meta分析森林图

2.4.3 匹兹堡睡眠质量指数评分 共6项研究[10-11，14，18-20]报道了匹兹堡睡眠质量指数评分，共纳入403例病人，试验组209例，对照组194例。各项研究间存在明显异质性(P= 0.01，I2=66%)，采用随机效应模型分析。Meta分析结果表明两组间比较差异有统计学意义[MD=-2.05，95% CI(-2.95，-1.16 )，P<0.000 01]，提示试验组改善匹兹堡睡眠质量指数评分优于对照组。详见图5。

图5 两组匹兹堡睡眠质量指数比较的Meta分析森林图

2.4.4 安全性评价 共有5项研究[10，14，17-18，20]报道了不良反应发生率，共353例病人，其中试验组177例，对照组176例。各研究间存在异质性(P=0.11，I2= 48%)，采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示，两组间比较差异无统计学意义，提示试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.33，95%CI(0.14，0.78)，P=0.01]。详见图6。

图6 两组不良反应发生率比较的Meta分析森林图

2.5 发表偏倚评价 以临床总有效率为指标，绘制漏斗图分析潜在的发表偏倚情况，结果显示散点大致呈对称分布，形态未见明显不对称，提示文献不存在明显的发表偏倚。详见图7。

图7 临床总有效率发表偏倚漏斗图

3 讨 论

失眠症是临床常见疾病，其发病率逐年上升，给人们的生活、工作带来了影响，所以，如何解决睡眠质量问题成为当下的研究热点。西医治疗失眠多以苯二氮卓类药物为主，起效快，作用强，但不良反应多，易出现药物依赖性。中医学治疗失眠症具有独特优势，《类证治裁·不寐》记载：“阳气自动而之静，则寐；阴气自静而之动，则寤；不寐者，病在阳不交阴也”。中医学认为人体昼夜阴阳节律的改变对应人体睡眠-觉醒周期的变化，不寐的发生主要在于人体阴阳失和，阳不入阴，治疗以调整阴阳，恢复阴阳平衡为首要[21]。人禀阴阳而生，阴阳二气是人体之气属性的概括，气机升降出入失常，则阴阳二气运行转化受阻，阴阳失调，神不安寐。半夏泻心汤为张仲景治疗柴胡剂误下导致的痞证所创立的方剂，主气升降出入，复气机正常运行。全方以半夏半升，黄芩、干姜、人参各三两，黄连一两，炙甘草三两，加大枣十二枚而成，辛开苦降、寒热平调、消补兼施是其方治疗特点。方中半夏交通阴阳，引阴入阳，恢复阴阳平衡，另半夏辛开，引气机外达，黄芩苦降引气之入，参、草、枣、姜调和营卫，温中补气助气之源，气升降出入正常，则阴阳调，神自安寐。加之现代生活节奏加快，人们工作压力日益增加，饮食不规律，暴饮暴食，嗜食辛辣，导致脾胃受损，失眠人群中有一部分人在睡眠障碍基础上常伴有胃脘部不适，如嘈杂、反酸、胀气等胃肠道症状[22-23]。张聿青《医案》云：“胃为中枢，升降阴阳，于此交通”。胃不和则卧不安，脾胃为气机升降枢纽，脾胃受损则气机运化失常，继而津液输布障碍，日久聚而成痰，阻滞脉络，进一步影响气机的运行，最终导致阴不入阳，机体阴阳失和。半夏泻心汤具有调畅气机、调和脾胃之功，现代临床应用于失眠治疗，兼顾脾胃病症，颇有疗效[24]。

本研究采用 Meta分析方法对半夏泻心汤治疗失眠症的有效性和安全性进行了系统性评价。本次Meta分析共筛选了12项研究文献，对临床总有效率、中医证候积分、匹兹堡睡眠质量评分、不良反应发生率等进行了评价。对纳入的研究文献采用Cochrane偏倚风险评估工具进行风险评估。纳入的12项研究均采用了随机分组，其中4项研究[10-11，14，20]说明了具体随机方法分组，其余未做出具体说明；仅有1项[14]提及盲法，为单盲，其余均未提及；仅3项[10-11，14]研究做出分配隐藏描述，余文献均未涉及分配隐藏描述；5项[10，14，17-18，20]研究报道了失访、退出，其余均未见报道失访、退出。本研究的 Meta分析结果显示，半夏泻心汤治疗失眠症，可改善临床疗效，降低中医证候积分，降低匹兹堡睡眠质量指数评分。以上结果均表明失眠症病人在服用中药半夏泻心汤后可改善睡眠质量，提高生活质量。在不良反应发生率方面，有5项[10，14，17-18，20]研究报道了病人在服药期间出现不良反应，例如反酸胃灼热、恶心呕吐等胃肠道反应等，两组均出现不良反应，试验组不良反应发生率低于对照组，差异有统计学意义(P= 0.01)。

本研究纳入文献数量较少，只检索了已发表文献，且均为中文文献，可能存在漏检，所纳入文献总体质量偏低，存在一定的局限性。本次研究所纳入文献数量较少，可能存在其他偏倚，对药物远期效果及疗效掌握不确切等因素，均可影响研究的可靠性和准确性，导致偏倚产生。今后尚需大样本、高质量、设计严谨的研究文献加以验证，为临床应用半夏泻心汤治疗失眠提供更有力的证据。