醒脑静注射液联合静脉溶栓对急性缺血性脑卒中病人神经功能及GFAP、MIF的影响

陈亮辉

急性缺血性脑卒中(AIS)是指血栓堵塞脑供血动脉、脑组织缺血缺氧引发的一系列临床病理改变，病人神经功能受损，出现头晕、肢体麻木及一系列自主神经症状等，致死率及致残率均较高，严重威胁病人生命安全[1]。有效时间窗内早期溶栓是治疗AIS的主要措施，可恢复脑部血供[2]。相关研究发现，在早期溶栓治疗基础上给予中成药如醒脑静[3]、丹参川芎嗪[4]等可有效改善AIS病人神经功能缺损症状。由于脑卒中后脑组织局部微环境发生改变，神经胶质纤维酸性蛋白(GFAP)及巨噬细胞转移抑制因子(MIF)通过受损的血脑屏障释放进入血液循环，检测其水平可反映病人脑组织受损程度[5-6]。本研究探讨醒脑静注射液联合静脉溶栓对AIS病人神经功能及GFAP、MIF的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年10月—2020年8月在我院治疗的90例AIS病人，采用随机数字表法将病人分为研究组和对照组。对照组45例，男22例，女23例；年龄46～74(59.6±6.5)岁；病程1.0～3.5(2.2±0.8)h；基础疾病：高血压18例，高脂血症10例，糖尿病7例。研究组45例，男20例，女25例；年龄44～75(60.4±6.8)岁；病程1.0～4.5(2.4±0.9)h；基础疾病：高血压21例，高脂血症9例，糖尿病9例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断根据《短暂性脑缺血发作的中国专家共识更新版(2011年)》[7]中AIS诊断标准；中医诊断根据《中风病诊断与疗效评定标准(试行)》[8]中中风诊断标准，且辨证为瘀血阻络证。

1.3 纳入与排除标准 纳入标准：年龄40～80岁；符合上述诊断标准，并经脑部MRI等检查确诊；发病时间<24 h；病人签署知情同意书。排除标准：具有脑血管疾病家族遗传史或既往有AIS病史；合并脑部肿瘤、脑出血等其他导致非短暂性脑缺血发作的疾病；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[9]<7分或NIHSS评分>24分；入院时已昏迷；合并严重肝、肾等脏器功能障碍；造血系统功能障碍或伴有其他血液系统疾病；合并精神疾病如精神分裂症或抑郁症；入组前1个月内有抗凝药物服用史或具有明显出血倾向；对本研究药物过敏等。本研究经医院医学伦理委员会审核同意。

1.4 治疗方法 所有病人均给予AIS基础治疗，如降低颅内压、营养脑神经、维持水电解质平衡等。对照组采用阿替普酶静脉溶栓治疗，注射用阿替普酶[Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG(德国)生产，注册证号S20160054，规格：每支20 mg]0.9 mg/kg，最大剂量不超过90 mg，总量的10%在1 min内静脉推注完毕，剩余的90%在60 min内静脉输注完毕。静脉溶栓期间每15 min测量1次血压，给药后24 h内禁止使用抗凝药物和抗血小板药物，以防出血。研究组在对照组基础上联合醒脑静注射液治疗，醒脑静注射液(河南天地药业股份有限公司生产，国药准字Z41020664，规格：每支10 mL)20 mL加入250 mL生理盐水静脉输注，每日1次。两组均治疗14 d。

1.5 观察指标

1.5.1 缺血面积 治疗前及治疗14 d后分别采用头颅CT测量并计算缺血面积。

1.5.2 神经功能和认知功能 分别于治疗前及治疗14 d后采用NIHSS评分[9]及蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分[10]评定神经功能缺损程度及认知功能，NIHSS总分42分，分值越高提示病人神经功能缺损越严重；MoCA总分30分，分值越高提示病人认知功能越好。

1.5.3 血清GFAP、MIF水平 采集病人治疗前及治疗14 d后静脉血5 mL，以3 000 r/min离心10 min，分离血清，采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测血清GFAP、MIF水平，所有操作均严格按照说明书进行。1.5.4 脑动脉血流速度 分别于治疗前及治疗14 d后采用经颅多普勒超声仪(TCD，生产厂家：Compumedics Germany GmbH，型号：DB 1107，原产地：德国)测定病人椎动脉和基底动脉血流速度，探查椎动脉时分别向左、右两侧略偏，记录左侧和右侧椎动脉血流，探查基底动脉时置于中线。

2 结 果

2.1 两组治疗前后缺血面积比较 治疗14 d后，两组缺血面积均小于治疗前，研究组小于对照组(P<0.01)。详见表1。

表1 两组治疗前后缺血面积比较(±s) 单位：cm2

2.2 两组治疗前后NIHSS、MoCA评分比较 与治疗前比较，治疗14 d后两组NIHSS评分均降低，且研究组低于对照组(P<0.05)；两组MoCA评分均升高，且研究组高于对照组(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后NIHSS、MoCA评分比较(±s) 单位：分

2.3 两组治疗前后血清GFAP、MIF水平比较 治疗14 d后，两组血清GFAP、MIF水平均低于治疗前，且研究组低于对照组(P<0.01)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清GFAP、MIF水平比较(±s)

2.4 两组治疗前后脑动脉血流速度比较 治疗14 d后，两组左侧椎动脉、右侧椎动脉及基底动脉血流速度均高于治疗前，且研究组高于对照组(P<0.01)。详见表4。

表4 两组治疗前后脑动脉血流速度比较(±s) 单位：cm/s

3 讨 论

AIS属于脑血管急危重症疾病，中老年人群是高发群体，致死率高，可直接危及生命。有研究显示，脑血流中断8～10 min会引起脑细胞不可逆性损伤，故而尽早开通闭塞血管，恢复脑部血供对挽救AIS病人生命具有重要的临床意义[11]。阿替普酶是纤维蛋白特异性较强的溶栓类药物，可有效溶解血栓，疏通堵塞的脑血管，挽救濒死的脑细胞，已成为临床治疗AIS的首选药物[12]。

醒脑静注射液是在安宫牛黄丸基础上制成的中药注射剂，由麝香、栀子、冰片、郁金等提取物精制而成，麝香可开经络之壅遏，通诸窍之不利，用药后其主要成分可快速透过血脑屏障，增强中枢神经系统对缺血缺氧的耐受能力；栀子可降压、镇静；冰片走窜开窍，无往不达；郁金乃清气化痰、散瘀血之良药。诸药配伍，共奏开窍醒脑止痉、清热解毒、行气活血的功效。醒脑静注射液可增强脑组织对缺血缺氧的耐受能力，改善脑组织局部微循环，还可调节中枢神经系统，促进脑组织受损后神经功能的恢复[13]。Zhang等[14]研究显示，醒脑静注射液可抑制炎性因子释放，减轻机体炎症反应进展，对抗脑缺血再灌注损伤。动物实验表明，醒脑静注射液可抑制脑组织水通道蛋白-4(AQP4)及凝血酶受体-1(PAR-1)表达，进而改善脑组织病理形态，恢复受损的神经功能[15]。柴丽娟等[16]研究显示，醒脑静注射液可加快缺氧胶质细胞对谷氨酸的清除，有助于提高神经元活力。本研究结果显示，治疗14 d后，研究组缺血面积小于对照组，NIHSS评分低于对照组，MoCA评分高于对照组，提示醒脑静注射液联合阿替普酶静脉溶栓可明显减小AIS病人脑组织缺血面积，改善神经功能和认知功能，与梁建军等[17]研究结果一致。

GFAP是中枢神经系统的细胞骨架蛋白，具有维护血脑屏障、维持星形胶质细胞正常功能及形态等作用，脑组织受损后，星形胶质细胞死亡，GFAP可分解为可溶性胶质纤维酸性蛋白，经受损的血脑屏障进入外周血液循环，根据外周血GFAP水平可评估病人脑损伤严重程度[18]。MIF是一种可抑制巨噬细胞移动的蛋白质。有研究显示，MIF可促进动脉粥样硬化斑块形成、动脉瘤及进展性脑卒中发生；MIF可促进细胞核内核转录因子-κB表达，加重炎症反应，在炎症反应、动脉粥样硬化斑块形成及细胞生长等方面均发挥着重要作用[19]；李素萍等[20]研究显示，MIF可作为急性缺血性脑卒病人神经功能预后不良的独立影响因素，根据MIF水平可评估病人神经功能。醒脑静注射液的作用机制可能主要有以下几方面[21]：①通过保护内源性超氧化物歧化酶活性，清除体内多种氧自由基，降低缺血再灌注损伤；②通过减少炎症介质产生，修复受损的血脑屏障；③通过抑制中枢发热介质如前列环素E2等合成，发挥快速退热、促进苏醒的作用。本研究结果显示，治疗14 d后，研究组血清GFAP、MIF水平均低于对照组，提示醒脑静注射液联合阿替普酶静脉溶栓可降低AIS病人血清GFAP、MIF水平，减轻脑组织损伤程度。尽早开通闭塞血管，恢复脑部血供是治疗AIS的关键，本研究结果显示，治疗14 d后研究组左侧椎动脉、右侧椎动脉及基底动脉血流速度均高于对照组，提示醒脑静注射液联合阿替普酶静脉溶栓可明显增加AIS病人脑动脉血流，与李剑等[22]研究结果一致。

综上所述，醒脑静注射液联合阿替普酶静脉溶栓可明显减小AIS病人脑组织缺血面积，增加脑动脉血流，减轻病人脑组织损伤程度，改善神经功能和认知功能。