缺血性脑卒中急性期认知障碍危险因素及其与Lp-PLA2、VILIP-1的相关性

刘 杰，任晓艳，张 昊

缺血性脑卒中是突发脑血液循环障碍导致局部或全部脑供血区域功能障碍，具有高致死、高致残风险[1]。认知障碍是缺血性脑卒中常见的后遗症，也是脑卒中再发的危险因素，对病人预后不利，已成为影响缺血性脑卒中病人重返家庭、社会的重要原因[2]。有研究显示，缺血性脑卒中急性期认知障碍是可预防及治疗的，因此探讨缺血性脑卒中急性期认知障碍的危险因素十分必要[3]。脂蛋白相关性磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是血管特异性炎症标志物，Chen等[4]研究显示，Lp-PLA2与糖尿病肾病病人认知功能损害密切相关，合并认知功能受损的糖尿病肾病病人具有较高的血清Lp-PLA2水平。视锥蛋白样蛋白-1(VILIP-1)主要在脑部神经细胞中表达，属于神经元钙传感蛋白视锥蛋白/恢复蛋白家族成员。Tarawneh等[5]研究显示，脑脊液VILIP-1水平可预测认知障碍。目前，关于缺血性脑卒中急性期认知障碍危险因素的相关报道较多，但在分析危险因素基础上探讨其与Lp-PLA2、VILIP-1相关性报道较少。本研究分析缺血性脑卒中急性期认知障碍危险因素及其与Lp-PLA2、VILIP-1的相关性，以期为缺血性脑卒中急性期认知障碍的临床防治提供参考依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2017年1月—2019年8月我院神经内科住院的缺血性脑卒中急性期病人。纳入标准：年龄>18岁；符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[6]中缺血性脑卒中的诊断标准；发病至入院时间≤7 d；病历资料完整能满足研究需求。排除标准：患有癫痫、代谢障碍性疾病等其他非血管因素造成的神经功能缺损症状；有认知障碍、精神类疾病诊断史；存在酗酒、药物滥用史；合并严重肝肾功能异常；短暂性脑缺血发作、后循环缺血；颅内出血。最终纳入217例病人，男86例，女131例，年龄47～82(61.24±13.48)岁。根据是否发生认知障碍分为认知功能正常组(120例)和认知功能障碍组(97例)。

1.2 资料收集方法

1.2.1 认知功能障碍 采用北京版蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA)评分[7]评定病人认知功能，评价时间为入院时，MoCA评分<26分为认知功能障碍，若研究对象受教育时间≤12年在最终测试结果基础上加1分以校正受教育程度带来的偏倚。

1.2.2 临床指标收集 查阅电子病历或发放自制调查表收集以下数据。①病人性别、年龄、受教育程度、糖尿病史、高血压病史、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、冠心病史、脑血管疾病家族史、饮酒、吸烟、病变部位；②美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评分、尿酸(uric acid，UA)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、超敏C反应蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)；其中实验室指标血清样本采集时间均为入院后次日清晨。

1.2.3 Lp-PLA2、VILIP-1检测 采集病人入院后次日晨起空腹静脉血，乙二胺四乙酸(EDTA)抗凝，3 000 r/min条件下离心10 min，分离血清并置于-80 ℃冰箱保存待测；应用酶联免疫吸附法检测血清Lp-PLA2、VILIP-1水平，试剂盒均购自上海酶联生物科技有限公司。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较(见表1)

表1 两组临床资料比较

(续表)

2.2 缺血性脑卒中急性期认知障碍的Logistic回归分析 将单因素分析中差异有统计学意义的变量纳入Logistic回归分析模型，以高血压史(有=1、无=0)、糖尿病史(有=1、无=0)、高脂血症(有=1、无=0)、高同型半胱氨酸血症(有=1、无=0)、MoCA评分(原值)、NIHSS评分(原值)、Scr(原值)、BUN(原值)、hs-CRP(原值)、Lp-PLA2(原值)、VILIP-1(原值)为协变量，以认知功能障碍(有=1、无=0)为因变量进行Logistic回归分析，结果显示：高血压史、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、hs-CRP、Lp-PLA2、VILIP-1均是缺血性脑卒中急性期认知障碍的独立影响因素。详见表2。

表2 缺血性脑卒中急性期认知障碍的Logistic回归分析

2.3 缺血性脑卒中急性期认知障碍与Lp-PLA2、VILIP-1的相关性分析 Lp-PLA2预测急性期认知障碍的AUC为0.721，约登指数为0.381，以235.72 ng/mL为临界值，预测急性期认知障碍的灵敏度、特异度分别为42.27%、95.83%；VILIP-1预测急性期认知障碍的AUC为0.733，约登指数为0.399，以480.67 pg/mL为临界值，预测急性期认知障碍的灵敏度、特异度分别为69.07%、70.83%。VILIP-1的AUC值略高于Lp-PLA2，差异无统计学意义(Z=0.239，P=0.811)。详见图1。

图1 Lp-PLA2、VILIP-1预测缺血性脑卒中急性期认知障碍发生的ROC曲线图

3 讨 论

缺血性脑卒中急性期病人认知功能障碍是影响日常生活能力、心理及社会关系的重要原因之一，了解缺血性脑卒中急性期病人认知功能障碍十分必要。本研究Logistic回归分析结果显示：高血压史、高脂血症、高同型半胱氨酸血症、hs-CRP是缺血性脑卒中急性期认知障碍的独立影响因素，与冯清春等[8]研究一致。分析原因高血压、高脂血症均在缺血性脑卒中病人动脉粥样硬化病变中发挥着重要作用，而动脉粥样硬化病变加剧慢性脑供血不足，加重脑组织缺血缺氧，从而增加认知功能障碍风险。高脂血症促进脑组织神经元纤维缠结、淀粉样蛋白形成，提高认知障碍风险[9-10]。高同型半胱氨酸血症通过损伤内皮功能影响微循环，导致大脑灌流不足影响大脑功能，增加认知障碍风险；同型半胱氨酸具有神经毒性，高同型半胱氨酸通过诱导DNA损伤及凋亡，影响受损海马神经元修复，最终导致认知功能损害[11]。hs-CRP是致炎因子刺激产生的急性时相蛋白，是反映缺血性脑卒中病人脑组织急性炎症反应的重要指标。既往研究证实，hs-CRP水平升高是急性轻型脑梗死及短暂性脑缺血病人认知障碍的独立危险因素之一[2]。分析hs-CRP影响缺血性脑卒中病人认知功能的机制：hs-CRP可直接破坏神经元细胞导致额叶-皮质下环路损伤，引起认知功能下降甚至痴呆；hs-CRP通过介导巨噬细胞吞噬LDL-C，增加泡沫细胞形成而引起血管壁内细胞受损，破坏血管平滑肌细胞增长平衡，促进脑血管动脉粥样硬化进程，加重脑血管病变程度并增加认知功能障碍风险[12-13]。

本研究结果显示，Lp-PLA2是缺血性脑卒中急性期认知障碍的独立影响因素。其中Lp-PLA2由血管内膜淋巴细胞、巨噬细胞分泌，与hs-CRP均是炎症标志物，对缺血性脑卒中病人认知功能的影响有相似之处。相关研究显示，炎症反应加速血栓形成及脑血管损伤[14-15]。Lp-PLA2通过与低密度脂蛋白结合后生成游离脂肪酸、血溶性卵磷脂，促进动脉粥样硬化斑块形成，加重脑血管损伤。Lp-PLA2作为血管斑块水解酶，引起脆弱的粥样硬化斑块破裂、脱落，增加脑血管事件发生风险，随着高脑血管事件发生风险，认知功能损害、痴呆风险随之升高[16-17]。进一步绘制ROC曲线证实，Lp-PLA2预测急性期认知障碍的AUC为0.721，以235.72 ng/mL为临界值，预测急性期认知障碍的灵敏度、特异度分别为42.27%、95.83%。张钱林等[18]研究显示，Lp-PLA2预测急性期认知障碍的AUC为0.655，临界值为120.80 ng/mL，灵敏度、特异度分别为57.41%、70.59%。本研究将VILIP-1作为脑部损伤及阿尔茨海默病(AD)等神经退行性病变的潜在生物标志物，受神经毒性损伤后释放入血，是评估AD病情及认知损害的敏感生物标志物。本研究结果显示，VILIP-1是缺血性脑卒中急性期认知障碍的独立影响因素，且VILIP-1预测急性期认知障碍的AUC为0.733，略高于Lp-PLA2，以480.67 pg/mL为临界值，其预测急性期认知障碍的灵敏度、特异度分别为69.07%、70.83%。郭文娟等[19]研究显示，脑梗死病人急性期血清VILIP-1预测认知障碍的临界值为469.69 pg/mL，其对应的灵敏度、特异度分别为95.7%、85.8%。缺血性脑卒中急性期血清Lp-PLA2、VILIP-1可预测病人认知障碍，但现阶段相关临床报道较少，加之本研究样本量有限，因此，血清Lp-PLA2、VILIP-1与缺血性脑卒中急性期认知功能的关系仍需进一步研究。

综上所述，缺血性脑卒中急性期认知障碍的影响因素较多，对合并高危因素病人应予以高度重视，积极控制危险因素，降低认知障碍风险，Lp-PLA2、VILIP-1水平不仅是缺血性脑卒中急性期认知障碍的危险因素，同时可预测缺血性脑卒中急性期认知障碍发生。