仁冬汤对心房颤动病人血清炎性因子及心房结构重构和功能的影响

孙龙飞，徐风燕，安冬青

心房颤动是临床常见的心律失常类型，病人以脉搏短促、心律不齐及射血能力下降为主要临床表现。流行病学调查显示，随着年龄增长，心房颤动发病率随着升高，60岁以下发病率约为1%，75～84岁发病率约为12%，85岁以上高龄约为33%[1]。心房颤动易诱发心力衰竭及脑梗死等严重并发症，是影响人们身心健康的重要因素之一[2]。近年来，临床对心房颤动的研究多集中于炎症反应方面，认为炎症反应是造成心房结构改变的重要因素，在心房颤动发生及发展方面发挥着重要作用[3-5]。目前，中医中药治疗心房颤动疗效取得了一定的进步，已成为临床治疗心房颤动的重要手段。我院应用仁冬汤治疗心房颤动已有十余年，该方在改善心房颤动病人心悸、胸闷、气短乏力及复发次数方面疗效显著。本研究探讨仁冬汤对心房颤动病人心房结构重构及炎性因子[C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]的影响。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018年1月—2019年6月在新疆维吾尔自治区中医医院门诊及住院诊治的非瓣膜性心房颤动病人112例。采用随机数字表法将112例病人分为对照组和治疗组。对照组56例，男31例，女25例；年龄53～75(68.77±5.58)岁；病程5个月至12年，平均(6.58±1.77)年；发病类型：持续性心房颤动41例，永久性心房颤动15例。治疗组56例，男30例，女26例；年龄54～75(69.21±5.66)岁；病程5个月至12年，平均(6.43±1.82)年；发病类型：持续性心房颤动40例，永久性心房颤动16例。两组临床资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准同意，病人及家属均知情并签署同意书。

1.1.1 纳入标准 经心电图或24 h动态心电图检查符合美国心脏病学会(ACC)/美国心脏协会(AHA)/欧洲心脏病协会(ESC)心房颤动诊治指南中心房颤动相关诊断标准；中医诊断符合《中药新药临床研究指导原则》[6]中心阴不足证辨证标准：具有心悸、胸闷、气短乏力、头晕、汗出等临床症状；持续性或永久性心房颤动。

1.1.2 排除标准 首发或阵发性心房颤动；高血压伴心脏结构异常及心功能不全、肥厚型心肌病、瓣膜性心脏病；精神疾病；近期出现过感染性疾病、肝肾功能异常、造血系统疾病、自身免疫性疾病、痛风、低蛋白血症及恶性肿瘤等；近1个月内服用调脂类或非甾体类抗炎药物及手术外伤史；因治疗需要行电复律及导管消融等。

1.2 治疗方法 对照组给予达比加群酯胶囊(早晚各1粒)和(或)琥珀酸美托洛尔缓释片(根据心室率情况选用)进行治疗，达比加群酯胶囊(上海勃林格殷格翰药业有限公司生产，国药准字：J20171035，规格：每粒110 mg)；琥珀酸美托洛尔缓释片由阿斯利康制药有限公司生产，国药准字：H20140780，规格：每片47.5 mg。治疗组在对照组基础上给予仁冬汤治疗，组方：生地15 g，柏子仁15 g，炒枣仁20 g，天冬15 g，麦冬15 g，当归15 g，沙参、玄参及丹参各10 g，磁石30 g，龙齿30 g，琥珀粉3 g等。加水适量常规煎至200～250 mL，分早晚两次温服，每日1剂，以12周为1个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 炎性因子 观察治疗前后血清CRP、IL-6、TNF-α变化。分别于治疗前后清晨采集病人空腹外周静脉血3～5 mL，以2 500 r/min离心15 min，取上层清液，-20 ℃保存待用。CRP、IL-6、TNF-α均采用酶联免疫吸附法(ELISA)检测，CRP、IL-6、TNF-α相关试剂盒均由MSKBIO公司提供，检测仪器为奥地利TECAN公司Spectra型全自动酶标仪，检测操作步骤严格按照使用说明书进行。

1.3.2 心房结构及功能指标 心房结构指标包括治疗前后左室舒张末期内径(LVEDD)、左房内径(LAD)、右房内径(RAD)变化。心房功能指标包括治疗前后左心房主动射血分数(LAAEF)。心房结构及功能检测仪器为SSD-210F彩色超声多普勒超声检测仪器(日本ALOKA)，频率设置为5.0～10.0 MHz，取各指标连续3个心动周期平均值。

1.3.3 中医单项症状分级量化评分 参照2002年版《中药新药临床研究指导原则》[6](试行)中相关标准，详见表1、表2。

表1 中医单项主要症状量化评分

表2 中医单项次要症状量化评分

1.4 疗效评定标准 根据《中医病证诊断疗效标准》[7]对病人治疗前后心房颤动中医证候积分进行评定并计算证候积分减分指数。治愈：治疗后心房颤动症状及体征消失，证候积分减分指数≥95%，随访6个月无复发；显效：治疗后心房颤动症状及体征显著改善，证候积分减分指数70%～94%，随访3个月无复发；有效：治疗后心房颤动症状及体征有所好转，证候积分减分指数30%～69%；无效：治疗后不符合上述标准。总有效率=[(治愈例数+显效例数+有效例数)/总例数]×100%。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血清炎性因子变化 治疗前，两组血清CRP、IL-6、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组CRP、IL-6、TNF-α水平较治疗前均降低(P<0.05)，且治疗组均低于对照组(P<0.05)。详见表3。

表3 两组治疗前后血清炎性因子变化(±s)

2.2 两组治疗前后心房结构及功能变化 治疗前，两组LVEDD、LAD、RAD、LAAEF比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗12周后，两组LVEDD、LAD较治疗前降低，LAAEF较治疗前增加，且治疗组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表4。

表4 两组治疗前后心房结构及功能变化(±s)

2.3 两组治疗前后中医症状积分比较 治疗前，两组中医单项症状心悸、胸闷、气短、乏力比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组中医单项症状心悸、胸闷、气短、乏力较治疗前降低(P<0.05)，且治疗组低于对照组(P<0.05)。详见表5。

表5 两组治疗前后中医症状积分比较(±s) 单位：分

2.4 两组治疗后中医证候疗效比较 治疗后，治疗组总有效率为94.64%(53/56)，对照组为78.57%(44/56)，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表6。

表6 两组治疗后中医证候疗效比较 单位：例(%)

3 讨 论

心房颤动是以心悸、胸闷、气短乏力及眩晕等为临床症状的一种心血管疾病，病因较复杂，目前认为与高血压、冠心病、瓣膜病、心肌病、肺动脉栓塞及严重感染等有关[8-11]。心房颤动是较长一段时间内临床常见的心血管疾病，60岁以上的发病人群发病率成倍增加，心房颤动是危害病人身体健康的重要因素之一，因此，心房颤动在临床上已引起足够重视。目前，临床认为心房颤动发生机制主要包括以下两方面[12-13]：心脏附属静脉、肺静脉及心房内异常兴奋灶触动和诱发心房颤动；以心房扩张征及有效不应期缩短为特征的心房重构是维持心房颤动发生的基础及必要条件。心房颤动的发生及发展伴随着心房结构及电生理特性变化，这种心房结构为适应心房颤动节律变化过程即为心房结构重构，同时心房结构重构导致心房颤动发生。心房颤动与左心房扩大互为因果，一旦心房颤动不能得到控制，左心房可继续扩大形成恶性循环，导致不良心血管事件发生，进一步危害身体健康安全。

有研究表明，炎症反应是造成心房结构重构的重要因素，各类炎性因子通过多种途径造成心房肌细胞变性、纤维化及坏死，从而改变心房肌细胞结构及生理特征，导致心房肌细胞传导速度减慢，加剧炎症—心房颤动—炎症循环过程，进而促进心房颤动反复性、持续性发生[14]。CRP是由肝脏合成的一种参与全身及局部炎症反应的急性反应蛋白，是反映机体炎症程度的重要敏感指标之一。临床研究显示，心房颤动病人血清CRP水平升高，其表达水平与心房颤动密切相关[15]。IL-6是由单核细胞及巨噬细胞分泌的一种调节免疫及诱导炎症的重要细胞因子，具有刺激细胞生长、促进细胞分化及血管活性物质释放的作用和功能，IL-6可诱导CRP生成，刺激心房产生致心律失常病灶，进而诱发心房颤动。郭玉君等[16]研究显示，心房颤动病人血清IL-6表达水平明显高于正常人群，IL-6水平与左房直径及心房颤动持续时间呈正相关。TNF-α可杀伤和抑制肿瘤细胞，促进细胞分化和增殖，诱导急性期蛋白(如CRP等)合成及白细胞介素-2(IL-2)、IL-6等炎性因子分泌，是一种促心肌细胞坏死的重要因子。王莎[17]分析心房颤动病人血清因子发现，相较于非心房颤动病人，心房颤动病人TNF-α水平明显升高。陈楚等[18]研究显示，TNF-α引起心肌细胞中大量胶原及连接蛋白沉积，影响细胞间信息传导。TNF-α与心房结构重构具有密切的关系。曹文斋等[19]在西医治疗基础上联合稳心颗粒治疗心房颤动，结果发现，稳心颗粒能降低心房颤动病人血清超敏C反应蛋白、IL-6和TNF-α水平。魏昊天等[20]在西医基础上联合参松养心胶囊治疗心房颤动，结果显示参松养心胶囊能降低心房颤动病人血清IL-6、TNF-α水平。

中医学将心房颤动归属于“心悸”“怔忡”范畴，病机主要由气血阴阳亏虚、心气不足所致心失所养，或邪扰心神致心神不宁所致，病位在心，与肝、脾、肺、肾四脏密切相关。根据中医病理病机，中医辨证治疗以补虚为主，兼祛邪、宁心、安神为该病主要治法。仁冬汤是安冬青教授在张绚邦教授对心悸病因机制认识基础上组方而成，是临床主要治疗心悸、心阴不足及心神失养证的复方汤剂，该方由生地、柏子仁、炒枣仁、天冬、麦冬、当归、沙参、玄参、丹参、川芎、磁石、龙齿及琥珀粉等多种中药组成。方中以生地为君药，具有养血、滋阴、补肾的功效，以“二冬”“三参”及当归为臣药以辅助滋阴养血，并兼具清热解毒、活血祛瘀的功效，柏子仁及炒枣仁“二仁”收敛心气、养心安神，磁石、龙齿及琥珀粉重镇安神，远志安神祛邪化痰，诸药共奏，滋阴养血、宁心安神、祛邪化瘀的功效。本研究结果显示，仁冬汤能缓解病人心悸、胸闷、乏力、气短临床症状，治疗后治疗组血清CRP、IL-6、TNF-α炎性因子水平低于对照组(P<0.05)。且治疗组能降低心房颤动病人炎性因子表达水平，且治疗后病人心房结构及功能指标LVEDD、LAD、LAAEF较对照组明显改善(P<0.05)，推测仁冬汤可能通过抑制炎症反应和心房结构重构进而改善心功能。

心房颤动是由多种病理机制共同作用导致的结果，对其治疗可能需要通过多途径、多靶点干预，中药复方含有多种成分，通过多途径、多靶点发挥治疗作用，但具体作用靶点及途径需进一步深入研究。今后研究将扩大样本量，观察仁冬汤对心房颤动病人心房结构及功能的长期疗效，另一方面通过建立心房颤动动物模型，利用动物实验探讨仁冬汤对心房颤动心房结构重构及电重构等信号通路影响的分子机制，进一步为中医药治疗心房颤动提供循证医学证据。