西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS基因野生型晚期结直肠癌伴肝转移患者临床效果观察及预后影响因素分析

曹玉娟，赵 聪，姚艳红，王德林，杜 芳，曹 凤，郝龙英

1.北京大学首钢医院 肿瘤科，北京 100041；2.首都医科大学胸科医院 综合科，北京 101149

结直肠癌发病率居恶性肿瘤第3位[1]，其起病隐匿，确诊时多为转移性结直肠癌，其中，肝转移约占30%。手术治疗可明显改善单发肝转移的预后，但可以接受肝根治性切除的患者仅占所有结直肠癌伴肝转移患者的6.3%，而接受非手术治疗患者的5年存活率仅为20.0%左右。表皮生长因子受体单克隆抗体西妥昔单抗联合化疗是RAS基因野生型转移性结直肠癌患者的一线治疗方案[1]，但客观反应率仅为61.76%[2]，只有部分患者可以从靶向精准治疗中获益。为了达到增效减毒的目的，临床医师必须对治疗效果进行精准预测，同时对适宜人群进行严格筛选。本研究旨在观察西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS基因野生型晚期结直肠癌伴肝转移患者的临床效果，并对预后影响因素进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析北京大学首钢医院自2010年1月至2019年1月收治的96例KRAS基因野生型晚期结直肠癌伴肝转移患者的临床资料。纳入标准：病理组织学确诊为KRAS基因野生型晚期转移性结直肠癌；影像学确诊为单纯肝转移；可经影像学评估测量病灶；预计存活期>3个月；体力状况ECOG评分0～1分；可以接受2个周期以上的XELOX方案化疗。排除标准：合并结直肠癌以外的肿瘤；合并不能控制的心、脑、肝、肾等重要器官病变或衰竭；神智或认知不清，精神异常。按照治疗方案不同，将患者分入XELOX组(n=63)和联合组(n=33)。XELOX组中，男性38例，女性25例，中位年龄61.0岁；联合组中，男性20例，女性13例，中位年龄59.5岁。两组患者年龄、性别等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 治疗方法 XELOX组采用XELOX化疗方案：奥沙利铂130 mg/m2，静脉点滴，d1；卡培他滨单药1 000 mg/m2，口服，每天2次，d1～d14。联合组在XELOX组基础上加用西妥昔单抗：给药前30 min，静脉推注5 mg地塞米松+肌肉注射25 mg盐酸异丙嗪，首次静脉点滴西妥昔单抗400 mg/m2，时间为120 min，随后降为每周250 mg/m2，时间为60 min，过程中需要心电监护。两组疗程均为2个月。

1.3 观察指标 采用门诊和电话形式进行随访，随访日期从入组开始至患者出现本病相关死亡，随访时间截至2019年10月1日。比较两组的治疗效果、生存情况及不良反应发生率。根据RECIST1.1标准[2]评价治疗效果，分为完全缓解、部分缓解、疾病稳定、疾病进展。

客观反应率=(完全缓解+部分缓解)例数/总例数×100%

疾病控制率=(完全缓解+部分缓解+疾病稳定)例数/总例数×100%

2 结果

2.1 两组治疗效果比较 XELOX组完全缓解4例、部分缓解19例、疾病稳定22例、疾病进展18例，客观反应率为36.5%(23/63)，疾病控制率为71.4%(45/63)；联合组完全缓解3例、部分缓解16例、疾病稳定11例、疾病进展3例，客观反应率为57.6%(19/33)，疾病控制率为90.9%(30/33)。联合组客观反应率、疾病控制率均高于XELOX组，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 两组生存情况比较 96例患者中，9例失访(XELOX组6例，联合组3例)，中位随访时间为26.8个月(95%可信区间5.6～112.5个月)。随访成功的87例患者中，67例(77.1%)出现复发转移，48例(55.2%)死亡。联合组中位无进展生存期为10.20个月(95%可信区间8.80～11.10个月)，长于XELOX组的7.75个月(95%可信区间6.69～8.82个月)，但差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。联合组中位总生存期为28.40个月(95%可信区间22.20～33.80个月)，长于XELOX组的21.90个月(95%可信区间18.10～24.40个月)，差异有统计学意义(P<0.05)。见图2。

图1 两组中位无进展生存期比较

图2 两组中位总生存期比较

2.3 单因素分析 淋巴结转移、体质量指数、肿瘤部位、乳酸脱氢酶与西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS基因野生型晚期结直肠癌伴肝转移患者的中位总生存期有关(P<0.05)。见表1。

表1 中位总生存期影响因素单因素分析

2.4 多因素分析 淋巴结转移、肿瘤部位、乳酸脱氢酶是西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS基因野生型晚期结直肠癌伴肝转移患者的中位总生存期的独立预后因素(P<0.05)。见表2。

表2 中位总生存期影响因素多因素分析

2.5 两组不良反应发生率比较 两组骨髓抑制、肝功能损害、神经毒性、胃肠道反应、血小板降低、白细胞降低等不良反应发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。联合组皮疹发生率高于XELOX组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组不良反应发生率比较/例(百分率/%)

3 讨论

西妥昔单抗是一种靶向药物，常用于治疗晚期转移性结直肠癌，但西妥昔单抗单药治疗结直肠癌伴肝转移时仅有少数患者获益，因此，临床上常选择与化疗方案联用[3]。有研究报道，西妥西单抗持续治疗可能对KRAS基因突变的结直肠癌患者有效[4]。还有学者发现，西妥昔单抗联合化疗治疗结直肠癌伴肝转移的临床效果与贝伐珠单抗相当，且性价比更高[5]。因此，西妥昔单抗联合化疗现已成为治疗KRAS基因野生型晚期结直肠癌伴肝转移的标准方案之一。

本研究结果显示：联合组客观反应率高于XELOX组，差异有统计学意义(P<0.05)。即西妥昔单抗联合化疗的治疗效果优于单纯化疗。朱州等[6]研究报道，西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS基因野生型晚期结直肠癌伴肝转移的客观反应率为66.67%，略高于本研究，这可能与西妥昔单抗维持治疗有关。魏国士等[7]研究表明，西妥昔单抗维持治疗能够改善患者对奥沙利铂、伊立替康的耐药性，增强临床治疗效果。本研究结果还显示：两组中位无进展生存期差异无统计学意义(P>0.05)；联合组中位总生存期长于XELOX组，差异有统计学意义(P<0.05)。这提示，西妥昔单抗是改善患者预后的有力武器。Price等[8]研究报道，西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS基因野生型晚期结直肠癌伴肝转移的中位无进展生存期为8.0～14.0个月，中位总生存期为15.0～30.6个月，与本研究结果基本一致。靶向药物具有高效低毒的优势，但需要对适宜人群进行筛选，以达到最佳治疗效果。超过1/3的患者不会从西妥昔单抗治疗中获益[9]，且机理不明。如患者存在西妥昔抵抗或不敏感，其存活率会大幅下降，中位无进展生存期仅为2.6个月，中位总生存期仅为9.2个月[10-11]。

本研究中，淋巴结转移、肿瘤部位、乳酸脱氢酶是西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS基因野生型晚期结直肠癌伴肝转移患者的中位总生存期的独立预后因素(P<0.05)。肿瘤部位，即左、右半结肠问题，是科研工作者的研究热点，二者在组织起源、解剖、病理特征、治疗反应、生存预后等方面均存在差异。程建平等[12]研究发现，左半结肠对西妥昔单抗的治疗反应和预后明显好于右半结肠。这支持了肿瘤部位是预后因子的结论。目前多以脾曲为标志对左、右半结肠进行大致分界，但这不一定是最佳方法，期待大规模的临床研究进一步探索最佳分界方法，以发挥肿瘤部位的预测作用。

综上所述，西妥昔单抗联合化疗治疗KRAS基因野生型晚期结直肠癌伴肝转移临床效果显著，可延长患者总生存期，淋巴结转移、肿瘤部位、乳酸脱氢酶是预后的有效预测因素。本研究为回顾性研究，联合组样本量偏小，不免存在偏倚，对结论产生影响，期望更大规模的前瞻性临床研究对结论进行验证。