多发性骨髓瘤合并肾损伤的实验室特征

曲璟 肖斌 李林海 曾涛，3

1南方医科大学南方医院检验科（广州510515）；2中国人民解放军南部战区总医院检验科（广州510010）；3广东医科大学附属医院医学检验科（广东湛江524001）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一种恶性浆细胞疾病，常引起多种临床并发症，如贫血、骨损害、高钙血症、感染、肾损伤等。其中，比较常见的并发症是肾功能不全。近年来，有研究报道，合并肾损害的MM 患者终末期肾病发生率及病死率均高于肾功能正常的MM 患者，且预后更差［1］。其中，由管型肾病导致的急性肾损伤是MM 的医疗急症，具有较高的病死率［2］。现实验室检验中多采用血清肌酐（creatinine，Cr）和肌酐清除率作为肾功能指标，但它们对肾功能的早期损害敏感度低［3］。目前较多研究证明实验室指标与患者预后相关，与肾功能损伤的研究较少。因此，本研究通过进一步分析我院154 例MM 患者的临床数据资料，探究影响肾脏损伤危险因素，以指导临床早期干预。

1 资料与方法

1.1 病例资料 收集2018年6月至2021年3月南方医科大学南方医院及南部战区总医院血液内科收治的初诊MM 患者的临床资料。本研究共收集了157例MM患者临床资料，其中男89例，女68例，年龄（60.28±9.92）岁。纳入标准：（1）符合国际骨髓瘤工作组的最新诊断指标，且临床资料完整；（2）未患有其他恶性肿瘤；（3）无其他血液相关疾病；（4）既往无肾损伤疾病，未进行相关性治疗；（5）未接受化疗及其他治疗。

1.2 资料 根据国际骨髓瘤工作组的肾损伤的诊断标准：肌酐清除率＜40 mL/min，或血清Cr＞177 μmol/L，将患者分为两组：合并肾损伤的MM 患者组与未合并肾损伤的MM 患者组。收集记录患者的年龄、性别、Ig 分型、轻链类型、DS 分析、国际分期系统（ISS）分期等基本资料及相关实验室检查：总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、总蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（Glo）、谷丙转氨酶（ALT）、尿酸（UA）、Cr、尿素氮（BUN）、钙离子（Ca）、β2⁃微球蛋白（β2⁃MG）、红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、白细胞（WBC）、中性粒细胞（NEUT）、淋巴细胞（LYMPH）、单核细胞（MONO）、中性粒细胞/淋巴细胞（neutrophil/lymphocyte ratio，NLR）、血小板（PLT）、血小板/淋巴细胞（platelet/lymphocyte ratio，PLR）等指标。由于MM 患者较易出现血清白蛋白降低，影响钙离子的检测，本研究采用校正钙离子（Calcium⁃Calibration），校正公式为：校正血清钙（mmol/L）=血清总钙（mmol/L）⁃ 0.025×血清白蛋白浓度（g/L）+1.0。

1.3 统计学方法 用SPSS 25.0 软件分析数据。正态分布计量资料用（±s）表示，t检验分析比较；非正态分布用M（P25，P75）表示，Mann⁃WhitneyU检验；计数资料采用χ2检验，相关分析采用Spearman分析，危险因素分析采用二元logistic 回归分析，P<0.05 具有统计学意义。

2 结果

2.1 临床资料分析 共纳入MM 患者157 例，男89 例（56.68%），女68 例（43.32%），年龄（60.28 ±9.915）。其中以Cr 升高、蛋白尿、夜尿增多为首发症状的有30 例，肾损伤发生率为19.11%。根据Cr > 177 μmol/L 分为肾损伤组30 例（19.11 %）和非肾损伤组127 例（80.89 %）。肾损伤组年龄为（61.73 ± 11.432）岁；男19 例（63.33 %），女11 例（36.67%）；IgG 型、IgA 型及其他类型（轻链型+IgD）分别为10 例（33.33%）、7 例（23.33%）和13 例（43.34%），κ 轻链15 例（50.00%），λ 轻链15 例（50.00%），DS⁃Ⅲ期为30 例（100%），ISS⁃Ⅲ期为30例（100%）。非肾损伤组年龄为（59.94±9.540）岁，男70 例（55.11%），女57 例（44.89%），IgG 型为74 例（58.26%），IgA 型为32 例（25.19%），其他类型为21 例（16.55%），κ 轻链为80 例（62.99%），λ 轻链为47 例（37.01%），DS⁃Ⅰ+Ⅱ期为29 例（22.84%），DS⁃ Ⅲ期为98 例（77.16%），ISS⁃ Ⅰ+Ⅱ为67 例（52.75%），ISS⁃ Ⅲ为60 例（47.25%）。肾损伤组的BUN、UA、β2⁃MG、校正钙离子、WBC、NEUT、MONO、NLR 高于非肾损伤组，TP、Glo、ALT、RBC 低于非肾损伤组（P<0.05，表1）。

表1 MM 患者的临床资料分析Tab.1 Clinical data analysis of MM patientsM（P25，P75）

2.2 肾损伤危险因素分析 对实验室指标进行二元logistic 回归分析，发现校正钙离子升高（OR=5.174，95%CI：1.252～21.386，P=0.023）、β2⁃微球蛋白水平升高（OR= 1.209，95%CI：1.124 ～ 1.301，P< 0.05）、NLR 升高（OR= 1.691，95%CI：1.249 ～2.289，P< 0.05）为MM 合并肾损伤的独立危险因素，见表2。

表2 校正钙离子、β2⁃微球蛋白、NLR因素logistic回归分析Tab.2 Calcium⁃Calibration，β2⁃microglobulin，NLR for logistic regression analysis

2.3 危险因素对MM 发生肾损伤的价值评估 通过独立危险因素的ROC 曲线分析，结果β2⁃MG、校正钙离子、NLR 具有较好的预测价值，进一步分析发现，三者联合敏感度及特异度均较高，见表3、图1。

表3 危险因素校正钙离子、NLR、β2⁃微球蛋白及联合应用预测效能评价Tab.3 Evaluate the diagnostic efficacy of calibration calcium，NLR，β2⁃microglobulin and their combined application

图1 危险因素校正钙离子、NLR、β2⁃MG 及联合应用ROC曲线分析Fig.1 Perform ROC curve analysis for calibrating calcium ，NLR，β2⁃microglobulin and their combined application

3 讨论

肾损伤（renal injury，RI）是MM 的严重并发症，被认为是预后的不良因素，COURANT 等［4］发现在以人群为基础的研究中，24.6%的MM 患者出现RI（12.9%需要血液透析）。RI 患者中位生存期为21个月，RI是MM独立危险因素［4］。本研究发现19.11%的新诊断MM 合并RI，可能为纳入样本较少及不符合标准的病例被剔除等原因。研究发现，MM 合并肾损伤以轻链型为主，骨髓瘤管型肾病通常会导致较严重的急性肾损伤，可能由于产生过量的单克隆轻链与Tamm⁃Horsfall 蛋白相互作用，导致轻链的沉积和远端肾小管的堵塞［2，5］。多数MM 患者为轻度或中度RI，肾功能可恢复，肾脏恢复可延长患者生存时间，但严重的RI 患者，则需采用血液透析，快速诊断且及时抗骨髓瘤治疗，可有助于肾脏恢复［6］。

本研究发现，肾损伤组与无肾损伤组MM 患者相比，UA、β2⁃MG、BUN、Ca、WBC、NLR 升高，球蛋白降低；通过logistic 回归分析，发现钙离子升高、β2⁃MG 升高、NLR 升高为MM 合并肾损伤的危险因素。目前较多研究发现，慢性炎症与恶性肿瘤之间存在着密切的关系，为肿瘤的重要诱因，释放大量的炎症因子可损伤DNA，刺激细胞不断增殖，促进血管和淋巴管的生成，刺激肿瘤细胞产生及恶化［7-8］。NLR 是炎症指标，反应机体的免疫系统状态，与多种恶性肿瘤的预后相关［9-11］，刘春红等［12］发现，高NLR 为MM 预后的独立危险因素。LIU 等［13］发现，由NLR、RDW 和PLT 组成的炎症预后评分指数在硼替佐米为主的化疗时期对初步诊断的MM 患者的预后起着特定的作用。KIM 等［14］发现NLR、血小板计数及CRP 联合可有效预测积极接受治疗的MM 患者的生存期。除此之外，姜倩倩等［15］发现，NLR 可以作为MM 合并肾损伤的独立危险因素，且具有较好的预测价值。蒋芬等［16］研究发现NLR 可以较好的预测重症患者急性肾损伤的发生。目前NLR 在MM 的肾脏损方面的机制研究缺乏相关证明，需进一步的探究。本研究发现，NLR 可作为MM 患者合并肾损伤的独立危险因素，其预测的敏感性却只有0.533，可能为肾损伤组样本量较少，需进一步扩大样本量进行评估。

β2⁃MG由淋巴细胞等有核细胞分泌，参与体内免疫应答反应［17］，体内合成增多或肾脏排出减少均会使血清β2⁃MG 增高。本研究显示，Logistic 回归分析发现β2⁃MG 可作为MM 的危险因素，可以较好的预测MM 患者是否合并肾损伤（AUC=0.946）。目前研究表明，β2⁃MG 相比血清Cr 和BUN 具有更好预测急性肾损伤的能力［3］。多项研究都已证实了β2⁃MG 在肾脏疾病中的重要指示性作用，根据β2⁃MG 和血清白蛋白计算的ISS 分期系统也是MM公认的预后评判标准［18-20］。β2⁃MG 可能为复发或难治性MM 患者硼替佐米治疗预后的标志［21］，其主要经肾脏进行排泄，与肾小球滤过率成负相关，为MM 合并肾功能损害的危险因素［22］。目前认为，β2⁃MG 参与肿瘤的调控与发展，但在体外β2⁃MG反而促进MM 细胞凋亡［23］，可能骨髓瘤细胞在体内受白细胞介素⁃6 等细胞因子的保护，而避免了β 2⁃微球蛋白的凋亡作用。

MM 患者常伴有骨质损害和高钙血症等特点，血清中钙分为游离钙与结合钙，目前临床检测为与血清白蛋白结合的结合钙的浓度，MM 患者血清白蛋白降低，不能检测出真实的钙离子，因而采用校正钙离子可真实的反映机体钙离子的变化情况，可以更好地反映疾病严重程度［24］。多项研究证明，高钙血症为MM 合并肾损伤的危险因素，可增加肾脏损伤的发生率，可能由于钙离子在肾脏的沉积所导致的不可逆的损伤［25］。本研究结果显示，合并肾损伤的MM 的校正钙离子浓度高于非肾损伤的MM 患者，为肾脏损伤的危险因素。

总之，当MM 患者出现血钙增高，β2⁃MG 增高，NLR 增高等情况，需警惕是否发生肾脏损伤，通过实验室指标指导临床尽早进行肾脏保护，可逆转肾脏损伤，延长患者的生存时间。