超声影像组学标签预测乳腺癌前哨淋巴结转移的价值

暴珞宁 王瑛 陈东 刘再毅

1南方医科大学第二临床医学院（广州510515）；2广东省人民医院（广东省医学科学院）放射科（广州510080）；3广州医科大学附属第一医院超声科（广州510120）；4昆明医科大学第三附属医院（云南省肿瘤医院）超声科（昆明650118）

乳腺癌是全球女性中最常见的癌症［1］。有腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者的5年生存率不足72%，而无腋窝淋巴结转移的乳腺癌患者的5年生存率约为82%［2］。因此，鉴别腋窝淋巴结的良恶性对乳腺癌患者具有重要意义。前哨淋巴结（sentinel lymph node metastasis，SLN）是乳腺癌发生淋巴转移所必经的第一批淋巴结，其是否转移决定了乳腺癌患者的手术方式［3］。现有的生物学指标的准确性大多尚未得到验证，前哨淋巴结活检术作为临床判断有无淋巴结转移的首选方式［4］，但存在精准定位困难、手术创伤大等不足［5］，且不适用于有手术禁忌证或其他不适宜活检术者［6-7］。因此，需要一种新的生物学指标来代替这种有创的检查［8］。近年，通过提取影像图像的海量特征构建影像组学标签［9］，对多种肿瘤淋巴结转移预测具有重要的价值［9-10］。乳腺超声检查是乳腺癌患者治疗前后常规进行的检查［11］，具有便捷、无创、可重复性等优势。笔者推测基于超声的影像组学有望在治疗前精准预测乳腺癌前哨淋巴结的状态。本研究以为临床提供新的生物学指标为目的，拟开发超声影像组学标签，评价和验证该标签预测乳腺癌前哨淋巴结转移的效能。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本研究回顾性收集于2020年1-10月经我院诊治的乳腺癌患者300 例，通过纳入与排除标准，最终纳入本研究乳腺癌患者194 例。纳入标准：（1）单侧乳腺癌患者且无远处转移；（2）行前哨淋巴结活检术并有完整的病理诊断结果；（3）治疗前乳腺癌原发灶超声图像完备且病灶清晰可见；（4）临床资料完备。排除标准：（1）超声检查前有过新辅助治疗；（2）超声图像病灶显示不清晰。按照患者乳腺超声检查时间的先后顺序，将数据集分成训练集（n=106）和验证集（n=88），分别用于模型训练和模型验证。本研究的开展已获得本单位伦理委员会的授权（伦理编号：No.GDREC 2018349H）。

1.2 超声影像采集 本研究所纳入的患者均使用GE Voluson E9 和Super Sonic Imagine Aixplorer 超声诊断仪进行图像采集。检查时，探头频率选择为4～15 MHz，图像采集存储为DICOM 格式。术前1～ 2 周对患者乳腺进行超声检查。检查时患者体位：仰卧位，双手置于头上方，充分呈现双侧乳房以及腋窝区。然后对双侧乳腺进行纵向、横向以及以乳头为中心的放射状扫描，并对乳腺病灶区域进行多角度扫查，扫查范围包括双侧乳腺及双侧腋窝。

1.3 影像组学

1.3.1 肿瘤病灶分割 以手工的方式用Image J 软件对肿瘤病灶区域进行分割。分割时，选取病灶边沿清晰、易识别的图像，沿肿瘤的边界（尽可能完全的包含肿瘤）勾画。由于手工勾画存在一定的主观性，为尽可能降低因主观差异造成的影响，病灶图像由两名工作分别满5年和10年的超声乳腺诊断医生进行分别勾画，分割完病灶后，如果分割图像存在较大差异，由两位医生讨论后决定。肿瘤病灶区域的勾画示意图见图1。

图1 乳腺癌超声影像感兴趣区域勾画示意图（乳腺癌前哨淋巴结转移患者，56 岁）Fig.1 Schematic diagram of the region of interest in breast cancer ultrasound imaging（A 56⁃year⁃old patient with sentinel lymph node metastases from breast cancer）

1.3.2 特征提取 本研究中的超声影像组学特征基于python（version3.7）中开源工具包Pyradiomics（version3.0）所提取，总共提取1 130 个影像组学特征。特征主要可描述为四类：一阶统计量特征、肿瘤形态学特征、纹理特征、小波特征。

1.3.3 特征筛选 为保证后续模型的稳健性，特征筛选仅在训练集上进行。特征筛选主要步骤包括：（1）特征可重复性筛选：针对两位超声影像医生勾画的感兴趣区域分别提取影像组学特征，采用组内相关系数（ICC）对特征进行检测，以ICC=0.85 作为阈值，高于该阈值的特征视为重复性高的特征；（2）特征方差贡献率筛选：剔除特征中是常数或者方差极小的特征；（3）最大相关最小冗余：最大化特征与前哨淋巴结状态之间的相关性，同时最小化特征间的相关性；（4）逐步回归。

1.3.4 模型构建于评价 经上述特征筛选后，最终剩余的特征采用logistic 回归构建乳腺癌前哨淋巴结转移预测模型，首先在训练集上采用受试者工作特征（ROC）曲线下的面积（AUC）、灵敏性、特异性、准确度、校准曲线、决策曲线等评价指标进行评估，随后在验证集上展开对模型效能的独立评估。

1.4 统计学方法 采用R 软件（Version 4.0.3）进行统计分析，采用Kolmogoro⁃Smirnov 方法检验变量的正态性。符合正态分布的计量资料表示为均值±标准差。可重复性分析采用“psych”包实现。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学资料 本研究纳入的194例患者中，91 例发生前哨淋巴结转移，年龄31 ～ 79 岁，平均（50.49 ± 10.89）岁；103 例无前哨淋巴结转移，年龄30～74岁，平均（49.87±9.31）岁。训练集中，51 例发生前哨淋巴结转移，平均年龄为（50.06±10.33）岁；验证集中，40 例发生前哨淋巴结转移，平均年龄为（50.30±9.80）岁。

2.2 特征筛选 用Pyradiomics 软件包对每位经筛选出来的乳腺癌患者分别提取1 130 个影像组学特征。首先，经可重复性ICC=0.85 筛选后，剩余682 个特征；然后，根据方差贡献率情况进一步对剩余的特征筛查并剔除292 个特征，剩余390 个特征进行下一步筛选；其次，利用最大相关最小冗余对390 个特征进行打分并按得分从高到低进行排序，选取其中排前10%的特征（39 个）；最后，采用逐步回归分析，对剩余的39 个特征进行筛选，选出6 个关键影像组学特征用于构建模型。见表1。

表1 筛选出的6 个关键影像特征Tab.1 Six selected key image features

2.3 模型构建与评价 经特征筛选后的6个关键影像组学特征在训练集上的AUC 值为0.795（95%CI：0.708 ～ 0.882），验证集上AUC 值为0.784（95%CI：0.688 ～ 0.881），见图2A 和表2。校准曲线与箱线图显示超声影像组学模型在训练组和验证组中，对乳腺癌前哨淋巴结转移的预测概率与真实值一致性好（P=0.985、0.854），见图2B、C，决策分析曲线显示超声影像组学标签具有一定的临床实用性（图2D）。

表2 超声影像组学标签的预测效能Tab.2 Predictive efficacy of radiomic signature based on the ultrasound imaging

图2 超声影像组学标签预测乳腺癌前哨淋巴结转移的效能与价值Fig.2 Predictive efficacy of radiomic signature based on the ultrasound imaging

3 讨论

近年影像组学在超声影像领域发展迅速［12］，主要是关于甲状腺、肝脏和乳腺等器官的研究，其中乳腺癌方面的研究最多［11，13-14］。此研究结果表明影像组学标签可在术前精确判断乳腺癌患者是否存在前哨淋巴结转移。因此，超声影像组学标签具有预测乳腺癌前哨淋巴结转移的价值，可为术前临床医生制定个体化的手术方式提供重要参考依据。在本研究的训练集和验证集中构建的超声影像组学标签预测乳腺癌前哨淋巴结转移的AUC 相似，接近0.80，这和前期用影像组学预测结直肠癌和胃癌淋巴结转移的研究结果相似［13-14］。本研究证实了在肿瘤淋巴结是否存在转移的判断中，影像组学可作为一种无创性的生物学指标参考，并有望广泛应用于临床。

乳腺癌超声图像特征与乳腺癌前哨淋巴结有无转移的具有相关性［15］。马微妹等［16］学者研究发现腋窝淋巴结在超声表现上是否存在皮质增厚与乳腺癌前哨淋巴结转移具有相关性。本研究也发现乳腺癌原发灶的db4.LH_glcm_Idmn 等6 个超声影像组学特征与乳腺癌前哨淋巴结转移具有相关性。这说明乳腺癌的异质性可在超声图像特征上被反应，由此可见超声图像特征可用于治疗前预测乳腺癌前哨淋巴结的转移。

本研究构建的超声影像组学标签预测乳腺癌前哨淋巴结转移的效能不低于目前已有的生物学指标［16-18］。MINAMI 等［17］学者基于常规的临床病理学指标（肿瘤大小、肿瘤至乳头的距离、糖耐量减低）构建的列线图预测乳腺癌前哨淋巴结的AUC 为0.65。马微妹等［16］学者基于常规人口学信息、MRI 表现（肿瘤大小、肿块边缘、淋巴结长径、淋巴结短径、淋巴结长径/短径、淋巴结边缘、淋巴结门、双侧腋窝淋巴结对称性）和腋窝超声表现构建的预测乳腺癌前哨淋巴结转移的列线图的AUC值为0.78。ZHA 等［18］学者基于超声图像的18 个影像组学特征构建的影像组学标签预测乳腺癌前哨淋巴结的AUC 为0.77。超声影像组学标签预测乳腺癌前哨淋巴结的AUC 为0.78，均高于或等于上述生物学指标。另外本研究的超声影像组学标签具有诸多优势，如无创性、可重复、成本低等优点，使其更适用于临床诊疗。此外，本研究的超声影像组学标签是基于6 个超声影像组学特征，较ZHA 等［18］学者提出的标签更为简单，更有可能避免过拟合，也有助于在临床推广应用。

本研究基于乳腺癌原发灶的常规超声图像构建影像组学标签，用于预测前哨淋巴结转移，无需进行前哨淋巴结定位，也可避免因前哨淋巴结体积过小而无法准确识别；同时，影像组学的定量分析还可避免传统二维超声主观性强的影响，定量性地提取肿块的图像特征［19］，避免因活检取样区域局限而不能代表全部肿瘤组织特点等问题［20］，提供肿瘤的全面观察视角，还能持续监测肿瘤的发展及其治疗疗效。此外，本研究构建的影像组学标签在独立验证集的预测效果稳定，说明其鲁棒性强，有助于今后的推广和泛化。本研究的局限性在于这是单中心回顾性研究，在今后开展的多中心前瞻性研究中，此研究结果和经验可为此提供依据和帮助，有望促进超声影像组学标签在其验证和优化上进一步发展。

综上所述，基于超声的影像组学标签在预测乳腺癌前哨淋巴结转移方面具有重要的价值，在临床医生对乳腺癌患者制定治疗方案及手术方式中具有一定的指导意义，有望今后在临床实践中发挥作用。