右美托咪啶对腹腔镜肝癌射频消融术老年患者炎症反应及围术期神经认知紊乱的影响

李喜龙 李长生 王茂爱 杨春要 张震 缪长虹 卢锡华

1郑州大学附属肿瘤医院麻醉与围术期医学科（郑州450003）；2临沂市人民医院麻醉与围术期医学科（山东临沂276000）；3复旦大学附属中山医院麻醉与围术期医学科（上海200032）

近年来，随着腹腔镜和体内超声技术的发展，腹腔镜辅助射频消融术因具有创伤小、可直视、定位准确、特别是对特殊部位肝癌更具显著优势等优点，现已广泛应用于临床。然而有研究表明射频消融治疗术后复发率高于手术切除，更易出现肝内和远处转移。研究发现腹腔镜气腹、腹腔镜手术的操作及射频消融所致的局部高温等均会导致机体氧化应激损伤及炎症因子的升高，目前大量证据表明全身炎症反应是恶性肿瘤患者预后的重要影响因素之一［1］。围术期神经认知紊乱（PND）是术后出现的以记忆、执行和信息加工等能力减退为主要症状的围术期严重并发症，研究表明炎症反应和氧化应激在PND 的发病机制中起到重要作用［2］。右美托咪啶（DEX）是α2肾上腺素能受体激动剂，具有镇静、镇痛等作用，常于临床麻醉和ICU 的镇静。有研究发现右美托咪啶可降低肺癌和腰椎手术患者围术期的炎症反应［3-4］。但右美托咪啶对腹腔镜下肝癌射频消融术老年患者围术期炎症反应及围术期神经认知紊乱是否有影响尚鲜有报道，该研究拟对此问题进行探讨，为临床应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 该研究已获本院伦理委员会批准（伦理审查编号：2020224），患者及家属已签署知情同意书。选择择期行电子腹腔镜下肝癌射频消融术老年患者80 例，ASA 分级Ⅰ或Ⅱ级，年龄65～ 80 岁，体质量45 ～ 75 kg，性别不限，所有患者均无肝肾功能障碍、糖尿病、重度贫血及近期使用糖皮质激素史，术前未接受放化疗、未服用抗生素类药物，既往无酗酒、药物依赖、精神或神经系统疾病史、无严重视力、听力障碍。认知功能测定由同一位有经验的医师完成，排除术前不能配合和相应文化程度MMSE 评分较低（文盲≤17 分，小学≤20 分，中学≤22 分，大学≤23 分）的患者。

1.2 方法 将符合条件的80 例患者采用随机数字表法随机分为2 组（n= 40）：右美托咪啶组（D组）和对照组（C 组）。所有入组患者术前常规禁食水，入室后吸氧，常规补液，监测NIBP、ECG、SpO2、PETCO2和脑电双频指数（bispectral index，BIS）。麻醉诱导：静脉注射丙泊酚1 ～ 2 mg/kg、舒芬太尼0.3 ～ 0.5 μg/kg 和顺苯磺酸阿曲库铵0.10 ～0.15 mg/kg，3 min后插入单腔气管导管，连接麻醉机控制呼吸，潮气量6～ 8 mL/kg，呼吸频率8～ 14 次/min，吸∶呼比1∶2，FiO265%，维持PET CO235 ～45 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）。麻醉维持：静脉泵注丙泊酚4 ～ 6 mg/（kg·h），间断静脉注射舒芬太尼0.1 ～ 0.2 μg/kg、顺苯磺酸阿曲库铵0.05 ～0.10 mg/kg。维持术中BIS 值在45 ～ 60 之间，维持MAP 上下波动幅度不超过基础值的±20%，SpO2>95%。D 组于麻醉诱导前15 min，经10 min 静脉泵注右美托咪啶（批号：16050632，江苏恒瑞医药股份有限公司）0.5 μg/kg，然后以0.5 μg/（kg·h）的速率泵注至术毕前30 min，C 组以同法泵注等容生理盐水。术毕送入麻醉恢复室，待患者意识完全清醒、潮气量> 6 mL/kg、PETCO2< 45 mmHg 时拔除气管导管。

1.3 观察指标 记录患者手术时间、液体出入量等，并于麻醉诱导前即刻（T0）、手术开始即刻（T1）、射频开始后60 min（T2）、射频停止后60 min（T3）、术毕24 h（T4）和48 h（T5）采集患者静脉血5 mL，静置30 min 后，2 000 转/min（r=6 cm）离心10 min，分离保留血清，-80 ℃保存，ELISA 法检测血清中TNF⁃α、IL⁃6 和IL⁃10 浓度（试剂盒均购自碧云天生物技术公司）；利用NEPHSTAR 特种蛋白分析仪（上海德赛诊断生物技术有限公司），采用乳胶增强散射比浊法，测定血清C 反应蛋白（CRP）浓度；血清CD11b 浓度检测采用COULTER⁃EPICS⁃XL 型四式荧光流式细胞仪（Beckman Coulter 公司，美国）。并分别于术前1 d、术后第7 天时采用简易精神状态检查量表（MMSE）和蒙特利尔认知评估量表（MoCA）评估患者认知功能。MMSE 包括定向力、注意力、记忆力、计算力、语言能力和回忆能力。MoCA 包括执行、视空间、抽象、命名、定向力、延迟记忆和注意力［5］。分组计算术前患者两种评估方法得分的标准差，将术后各项评分与术前评分的差值同标准差相比较，如果降分值≥1 个标准差，则判定该患者发生PND。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差表示，组间比较采用成组t检验，组内采用重复测量数据的方差分析进行比较；计数资料的比较采用χ2检验，P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料的比较 术前两组患者一般资料的比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表1。

表1 术前两组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of general data of two groups of patients before operation ±s

表1 术前两组患者一般资料的比较Tab.1 Comparison of general data of two groups of patients before operation ±s

组别D 组C 组F/χ2值P 值例数40 40年龄（岁）70.3±9.9 70.9±9.2 0.281 0.780性别（男/女）32/8 31/9 0.075 0.785 BMI（kg/m2）24.1±1.7 23.8±1.8 0.766 0.446手术时间（min）60.6±15.7 61.8±16.2 0.336 0.737丙泊酚用量（mg）404.6±25.7 407.1±26.1 0.432 0.667舒芬太尼用量（μg）30.6±7.5 30.1±7.1 0.306 0.760

2.2 两组患者不同时间点血清TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃10、CRP 和CD11b 水平的比较 两组患者血清TNF⁃α、IL⁃6、CRP 和CD11b 水平T1⁃T5时点均显著高于T0时点（P< 0.05），且D 组低于C 组（P< 0.01）；而两组患者血清IL⁃10水平于射频消融开始60 min 后逐渐升高，且D组显著高于C组（P<0.01）。见表2。

表2 两组患者不同时间点血清TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃10、CRP 和CD11b 水平的比较Tab.2 Comparison of serum levels of TNF⁃α，IL⁃6，IL⁃10，CRP and CD11b between the two groups at different time points ±s

表2 两组患者不同时间点血清TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃10、CRP 和CD11b 水平的比较Tab.2 Comparison of serum levels of TNF⁃α，IL⁃6，IL⁃10，CRP and CD11b between the two groups at different time points ±s

注：与T0相比，#P<0.05；与C 组相比，▲P<0.01

项目TNF⁃α（pg/mL）IL⁃6（pg/mL）IL⁃10（pg/mL）CRP（g/L）CD11b（μmol/L）组别D 组C 组F 值P 值D 组C 组F 值P 值D 组C 组F 值P 值D 组C 组F 值P 值D 组C 组F 值P 值T0 6.2±1.5 6.3±1.8 0.106 0.916 8.5±1.5 8.9±1.7 1.116 0.268 20.6±6.7 21.7±7.1 0.634 0.528 5.6±0.9 5.5±1.0 0.470 0.640 421±52 420±51 0.087 0.931 T1 15.2±3.5#▲30.1±4.2#23.944<0.001 17.1±2.1#▲26.2±2.0#17.883<0.001 21.1±7.8 22.1±6.6 0.600 0.550 16.1±4.5#▲25.7±4.6#13.171<0.001 454±56#▲499±55#3.758<0.001 T2 30.2±4.6#▲40.8±5.8#10.763<0.001 22.7±5.2#▲35.4±5.8#14.417<0.001 45.7±12.5#▲33.6±11.5#4.329<0.001 19.8±5.2#▲35.7±4.9#14.074<0.001 502±58#▲568±60#5.222<0.001 T3 34.0±4.7#▲49.2±5.2#13.288<0.001 36.4±8.4#▲47.6±9.2#6.939<0.001 65.2±11.5#▲43.8±12.1#8.108<0.001 29.7±5.3#▲45.8±6.7#14.107<0.001 510±57#▲620±59#8.406<0.001 T4 38.5±5.3#▲55.4±5.5#13.227<0.001 33.4±8.4#▲56.7±8.7#11.829<0.001 63.3±16.1#▲40.6±13.2#7.223<0.001 27.1±4.8#▲40.2±5.5#10.052<0.001 490±55#▲600±58#8.625<0.001 T5 15.6±5.8#▲24.7±6.1#7.017<0.001 17.2±7.5#▲30.5±7.4#7.924<0.001 60.1±18.2#▲40.1±17.2#6.438<0.001 22.1±5.4#▲36.1±6.2#4.912<0.001 460±48#▲570±49#14.374<0.001

3 讨论

肝癌射频消融是在局部产生高温，使组织热凝固、变性、坏死的一种治疗肝癌的方法，而腹腔镜辅助射频消融术更利于探查腹腔情况，直观判断肿瘤的具体位置，发现影像学难以观察到的微小病灶，特别是对特殊部位肝癌更具显著优势，近年已广泛应用于临床［6-7］。虽然腹腔镜辅助射频消融术创伤性不大，但腹腔镜气腹、腹腔镜手术的操作及射频消融所致的局部高温等均可引起炎症因子释放，如若操作不当依然可能会造成严重的炎症反应，进而造成组织器官损伤，影响患者的快速康复［8］。

右美托咪啶为高选择性α 受体激动剂，具有镇静、镇痛、抗焦虑和良好的交感抑制作用，同时还具有抗炎、脏器保护以及增强机体免疫功能等作用［9］。TNF⁃α、IL⁃6 和CRP 等是组织损伤时反映炎症反应的常用指标，其浓度与损伤程度呈正相关［10-11］。TNF⁃α 主要由激活的巨噬细胞和单核细胞分泌，在炎症反应中具有启动和触发作用，是全身炎性反应中最早出现的细胞因子［12］。IL⁃6是最重要的促炎细胞因子，能够敏感反映机体炎症和组织损伤严重程度［13］。IL⁃10 具有较强的抑制炎性因子产生的作用，是最重要的抑炎因子［11］。IL⁃6和IL⁃10常用于衡量炎症⁃抗炎平衡［14］。CD11b 是黏附分子β2 整合素中的一种，正常情况下主要存在于粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞中，当受刺激时，迅速易位至细胞膜，在细胞表面大量表达，血清CD11b 的表达上调是中性粒细胞活化的标志［15］。因此，该实验选择TNF⁃α、IL⁃6、IL⁃10、CRP 和CD11b 作为反映机体炎症反应强弱的指标。本研究参照文献［16］选择于麻醉诱导前经10 min 静脉输注右美托咪啶0.5 μg/kg，随后以0.5 μg/（kg·h）的速率输注至术毕前30 min，结果显示两组患者血清TNF⁃α、IL⁃6、CRP 和CD11b 水平均随手术开始而逐渐升高，说明即便创伤性较低的腹腔镜射频消融术亦可引起炎症因子释放，其机制可能与腹腔镜气腹、术中过度的机械牵张刺激和射频消融时局部产生的超高温等有关［17-18］。而两组血清IL⁃10 水平亦于射频消融开始60 min 时开始升高，说明机体在遇到伤害性刺激后随即启动了保护性反射，避免机体过度损伤。右美托咪啶组TNF⁃α、IL⁃6、CRP 和CD11b 水平低于对照组而IL⁃10 水平高于对照组说明术中使用右美托咪啶的确可以抑制炎症因子的释放，减轻炎症反应，这与GENG 等［19］的研究结果一致。其可能机制为：（1）右美托咪啶可激动α2肾上腺素能受体，降低交感神经活性及血浆儿茶酚胺浓度，减轻炎症反应；（2）右美托咪啶可降低交感神经张力，从而间接提高了副交感神经张力而抑制炎症反应［10］。

围术期神经认知紊乱（PND）是术后出现的以记忆、执行和信息加工等能力减退为主要症状的围术期并发症，多发于老年患者，可引起思维、认知、情感和睡眠等多方面功能障碍，严重影响患者康复，高龄、CO2气腹、麻醉药物、炎症反应等均可增加PND 的发生率［20］。本研究结果显示，右美托咪啶组围术期神经认知紊乱发生率明显小于对照组，说明右美托咪定有一定的认知功能保护作用，其机制可能为：（1）右美托咪啶通过降低围术期炎症反应引起的中枢神经系统损伤进而降低PND 的发生［21］；（2）Dex 通过抑制海马神经元长时程增强过程，影响了记忆的生成［22］。

综上所述，右美托咪啶可减轻腹腔镜肝癌射频消融术老年患者血清促炎因子水平的表达，减轻围术期的炎症反应，降低围术期神经认知紊乱的发生率。然而，目前因PND 的研究方法与诊断标准尚不统一，本研究未能采用多种量表对患者进行综合评价，故在今后的研究中尚需延长观察时间，扩大样本量，完善筛查量表，对PND 的安全性和防治效果做更深入的研究。