预防性口服加巴喷丁对腹腔镜结肠直肠癌根治术患者术后镇痛的影响

艾娟 蔡俊强 扶超 程黎阳 丁洪亮 陈育洪 陈俊勇 周祥武 郄文斌 屠伟峰

1中国人民解放军南部战区总医院麻醉科（广州510010）；2中国人民解放军南部战区总医院普通外科（广州510010）；3南方医科大学第一临床医学院（广州510599）

结肠直肠癌发病率居恶性肿瘤第4 位［1］，结直肠癌根治术借助腹腔镜技术可实现微创治疗［2］，但由于手术切割组织、缝扎和牵拉造成的损伤等原因，患者术后可存在严重的痛感。严重的术后疼痛可抑制消化蠕动，减缓胃肠道功能恢复。随着围术期医学和快速康复［3］的发展，完善的术后镇痛并促进患者快速康复越来越受到关注。 预防性药物干预作为快速康复的主要内容之一，可缓解患者术后疼痛并促进患者术后快速康复，在临床应用中越来越广泛。SÁEZ［4］报道预防性口服加巴喷丁可有效阻断痛觉传导通路从而避免或减少中枢和外周神经痛觉的敏化。加巴喷丁在预防性镇痛中的使用越来越多，但在腹腔镜结肠直肠癌根治术中未见相关报道。本研究探究预防性服用加巴喷丁在腹腔镜结肠直肠癌根治术患者的术后镇痛效果，为这类手术进行预防性镇痛提供新的方法。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究严格遵照《赫尔辛基宣言》实行，已由中国人民解放军南部战区总医院伦理委员会批准通过，在中国临床试验中心（注册号：ChiCTR1900022555）进行了注册。收集2019年5月至2019年10月期间于中国人民解放军南部战区总医院普通外科择期行腹腔镜结肠直肠癌根治术患者43 例。纳入标准:（1）择期行腹腔镜结肠直肠癌根治术患者；（2）ASA 分级Ⅰ-Ⅱ级，年龄18～75 岁。排除标准:（1）年龄<18 岁或>75 岁；（2）对本研究中使用药物过敏、吸毒或酗酒成瘾、有精神疾病史、沟通障碍者；（3）合并肾肝功能不全、严重心脑血管疾病；（4）慢性疼痛患者，术前48 h 内使用镇痛药物者；（5）同时进行其他手术的患者。

1.2 分组与处理 根据计算机软件生成随机数字，将患者随机分为加巴喷丁组（G 组，n＝21）和常规镇痛组（R 组，n＝22），G 组给予加巴喷丁胶囊（江苏恒瑞医药股份有限公司，200522MC）600 mg口服；R 组常规给予安慰剂口服。两组均于手术前一晚22：00 和麻醉诱导前2 h 给药。

1.3 麻醉方法及镇痛方式 患者术前常规禁食禁饮。进入手术室后建立外周静脉通路，常规监测心电图、血氧饱和度、无创血压、呼末二氧化碳分压和脑电双频指数（bispectral index，BIS）。每位受试者进行常规且统一的麻醉诱导和维持用药，BIS 值维持在40～60。术中调整丙泊酚和瑞芬太尼输注速率，使血压波动在基础值的±20%。两组均给予患者自控静脉镇痛（patient ⁃controlled intra⁃venous analgesia，PCIA），患者术毕送入麻醉后监护室（postanesthesia care unit，PACU）进行恢复。

1.4 观察指标及疗效评价

1.4.1 视觉模拟评分（visual analogue score，VAS） 评估术后疼痛程度采用视觉模拟评分（vi⁃sual analogue score，VAS）［5］：0 表示“无痛”，10 表示“最痛”。

1.4.2 患者疼痛满意度评分 采用疼痛满意度评分，由患者根据疼痛自评：0 分为不满意，10 分为完全满意。

1.4.3 Ramsay 评分 镇静程度采用Ramsay 评分［6］：1 分是烦躁不安，6 分则是深睡，对呼叫无反应。若存在镇静过度，将及时给予对症处理，并剔除本研究。

1.4.4 恢复质量评分（the 15⁃item quality of re⁃covery，QoR⁃15）［7］该问卷包括呼吸通畅、感觉放松、轻度疼痛、感到紧张焦虑等15 项。每项0～10 分，总分150 分，分数越高术后恢复质量越好。

1.4.5 观察记录两组患者术中丙泊酚和瑞芬太尼用量 气管插管后1、3、5、10 min 时的心率（heart rate，HR）和平均动脉压（mean arterial pressure，MAP）；记录手术前30 min 和手术后48 h 的血氧饱和度（oxygen saturation，SpO2）和呼吸频率（respira⁃tory frequency，RR），手术后第一次出现肠蠕动、肠排气和排便的时间、住院时间、补救镇痛发生率、补救镇吐发生率、Ramsay 评分、PACU 恢复时间、恶心和呕吐（nausea and vomiting，PONV）发生率和眩晕等不良反应。

1.5 统计学方法 采用SPSS 21.0 统计软件进行统计分析。以均数±标准差描述正态分布的连续变量，比较采用两独立样本t检验。用［M（P25，P75）］描述非正态分布的连续变量，并使用Mann⁃WhitneyU或Friedman 检验。采用重复测量方差分析进行重复测量数据的分析。P< 0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料比较 R 组和G 组患者年龄和肿瘤分期等一般情况差异均无统计学意义（P> 0.05），见表1。

表1 两组患者一般临床资料比较Tab.1 Comparison of general clinical data between the two groups

2.2 两组患者术后各时点VAS 评分比较 R 组和G 组在术后1 h 至术后10 d 内各时点，两组差异具有统计学意义；G 组在术后静息状态下VAS 评分在1、2、3、4、6、12 h，与1、2、3、4、5、7、8 d 明显低于R 组（P<0.05），见图1。

图1 两组结肠直肠癌患者术后静息状态下VAS 评分比较Fig.1 Comparison of postoperative VAS scores of two groups of patients at rest

两组术后1 h 至10 d 各时点的VAS 评分比较，差异均具有统计学意义（P< 0.05）；G 组术后咳嗽状态下VAS 评分在2、3、4、6、12 h 及1～10 d 各时点明显低于R 组（均P<0.05），见图2。

图2 两组结肠直肠癌患者术后咳嗽状态下VAS 评分比较Fig.2 Comparison of postoperative VAS scores of two groups of patients during coughing

两组术后1 h～9 d 内各时点VAS 评分比较，差异具有统计学意义（P<0.05）。G 组在术后运动状态下VAS 评分在12 h 及1～9 d 明显低于R 组（P<0.05）。见图3。

图3 两组术后运动状态下VAS 评分比较Fig.3 Comparison of postoperative VAS scores of two groups of patientson movement

2.3 两组镇痛满意度评分比较 G 组患者术后9 d 内患者疼痛满意度评分增加，较R 组差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4 两组术中和术后情况比较 G 组术中瑞芬太尼总用量和术后48 h 时阿片类药物总消耗量比R组显著降低，差异有统计学意义（P< 0.05）。丙泊酚用量两组的差异无统计学意义（P> 0.05）。见表2、3。G 组患者术后12 d 内QoR⁃15 评分比R 组增加（P< 0.05），术后初次肠蠕动时间、排气时间和排便时间较R 组显著缩短，差异有统计学意义（P均<0.05），见表3。

表2 两组患者术中情况比较Tab.2 Comparison of preoperative conditions between the two groups

表3 两组患者术后情况比较Tab.3 Comparison of postoperative conditions between the two groups

2.5 其余观察指标比较 G 组相较于R 组气管插管后10 min HR 和术后补救镇吐的发生率降低（P< 0.05），差异有统计学意义（P< 0.05）。两组患者术中MAP、RR 以及术后PONV、Ramsay 评分、补救镇痛发生率和住院时间等比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表2、3。

3 讨论

腹腔镜结肠直肠癌根治术对皮肤、腹部肌肉、软组织以及内脏器官的损伤都会使患者产生严重的术后疼痛。HOROSZ 等［8］对拟行择期手术的患者实行术前准备和咨询、减少禁食并给予完善的术后镇痛等ERAS 方案进行总结，结果表明良好的镇痛促进腹腔镜结肠直肠癌根治术患者的快速康复。现阶段，阿片类药物在术后镇痛中被广泛使用，其本身并无抗炎作用，易导致外周及中枢神经痛觉敏化，加重术后疼痛，不利于患者早期下床活动及胃肠道功能的恢复［9］。预防性镇痛的干预是在伤害性疼痛之前，可减少或避免中枢和周围的痛觉敏化，从而减少或避免术后疼痛的产生，有利于患者的术后恢复。

加巴喷丁作为一种抗惊厥药物，最初被报道是治疗癫痫和神经病理性疼痛的有效药物，而近年来在预防性镇痛中的使用越来越多。TABATA⁃BAEE 等［10］和KREMER 等［11］发现加巴喷丁介导突触前膜钙通道的α2⁃δ 亚单位，抑制钙内流，降低兴奋性神经递质的释放，从而抑制疼痛传导途径。SAID 等［12］研究发现，其也具有抗炎、镇痛等效果，预防性服用加巴喷丁较手术后服用可产生更持久的镇痛效果。预防性给予加巴喷丁可减少术后疼痛评分和阿片类药物总需求量的应用，在胆囊切除术［12］和肛直肠手术［13］中有相关的研究。

本研究预防性给予加巴喷丁，探索其在腹腔镜结肠直肠癌根治术术后镇痛中的应用前景。本研究结果发现，术前给予加巴喷丁相较于安慰剂组可明显减少术后10 d 内静息状态下和咳嗽状态下VAS 评分和9 d 内运动状态下VAS 评分，并可增加患者9 d 内镇痛满意度评分。RICHARDSON［14］研究发现预防性服用加巴喷丁可避免痛觉敏化“上扬（wind⁃up）”的不良后果。本研究结果表明，术前给予加巴喷丁可以减少患者术后10 d 的疼痛评分，而加巴喷丁的半衰期是5～7 h，表明其可能经由抑制外周和中枢痛觉敏化而产生持久的镇痛效果。BACKER 等［13］研究表明，术前给予加巴喷丁可降低肛门直肠手术术后8 h 的VAS 评分，同时SAID 等［12］研究也发现，加巴喷丁明显降低腹腔镜胆囊切除术患者术后48 h VAS 评分并增加术后患者镇痛满意度评分。然而，以上两个研究仅仅关注术后48 h内疼痛评分，而本研究将观察时间延长至患者出院前，并发现加巴喷丁可显著改善患者出院前的这两项评分。然而，LEUNG 等［15］研究结果表明，与对照组相比，非心脏手术患者术前和术后3 d服用900 mg 加巴喷丁的术后疼痛并无改善。但需要指出的是，此研究主要关注加巴喷丁与术后谵妄的关系，主要观察指标并不在术后疼痛方面。

本研究还发现预防性给予加巴喷丁可减少此类患者术后48 h 内的PCIA 中阿片类药物（舒芬太尼）总消耗量（P<0.05）。SUÁREZ 等［16］研究表明，加巴喷丁阻断NMDA 受体，活化时引起钙离子内流，降低伤害性感受系统的兴奋性，进而减少或避免患者术后疼痛的敏化。这可能是加巴喷丁减少阿片类药物用量的原因。HAH 等［17］研究发现，围手术期应用加巴喷丁可能有利于停用阿片类药物。本研究与此研究结果相类似，提示加巴喷丁有益于减少阿片类药物用量。本研究也发现加巴喷丁可减少此类患者瑞芬太尼用量（P< 0.05），而加巴喷丁抑制手术伤害性刺激反应，降低肾上腺交感神经激素的释放可能在此过程中发挥了一定作用［18］。

STARK 等［19］对127 例成人患者术后康复质量进行评估，创建一个简短版本的QoR⁃15 评分表用以评估患者的术后恢复情况。KLEIF 等［20］对QoR⁃15 评分表的测量特性进行荟萃分析，强烈推荐使用QoR⁃15 评分来衡量患者术后的恢复状况。本试验选择QoR⁃15 评分表用以观察患者早期的恢复情况，结果显示加巴喷丁相较于对照组可增加患者术后QoR⁃15 评分（P<0.05），同时还能显著缩短术后患者肠蠕动时间和排便时间。以上均提示加巴喷丁可有效加快该手术患者术后的胃肠功能恢复和术后康复，这可能与加巴喷丁减少阿片类药物用量，促进胃肠道功能的恢复，从而加快患者恢复日常饮食有关。

本研究也发现预防性口服加巴喷丁可减少此类患者补救镇吐发生率（P< 0.05），这可能与其抑制谷氨酸［21］的释放，并减少阿片类药物用量有关。VERRET 等［22］研究发现围手术期应用加巴喷丁类药物与术后恶心和呕吐风险的降低有关，但其增加了眩晕发生率。本研究中加巴喷丁并未增加此类患者眩晕发生率，但也并未发现加巴喷丁降低此类患者PONV 的发生率，其原因可能是患者对术后静脉营养不耐受而出现较多的恶心呕吐反应，从而掩盖了加巴喷丁的作用。

本研究的对象主要是肝肾功能正常、无严重心血管疾病史或消化性溃疡史的患者群体。因此，为确定加巴喷丁更广的安全性范围，需要进一步对其他的患者群体进行研究。

综上所述，预防性口服加巴喷丁可以显著降低腹腔镜结肠直肠癌根治术患者术后的VAS 评分、阿片类药物消耗量、补救镇吐发生率和气管插管时的心血管反应，并且提高患者术后镇痛满意度以及患者的康复质量。因此，预防性口服加巴喷丁在腹腔镜结肠直肠癌根治术的围术期镇痛管理中有较好的应用前景。