基于数据挖掘的消化系统癌性疼痛治疗方剂组方规律*

李菁，李丹云，綦向军，莫嘉浩，廖梦颖，李跃军，陈壮忠，林丽珠

(1.广州中医药大学第一临床医学院， 广州 510405；2.湖南中医药大学第一附属医院肿瘤科， 长沙 410208；3.广州中医药大学第二临床医学院， 广州 510405；4.湖南中医药大学第三附属医院肿瘤科， 长沙 410208；5.广州中医药大学第一附属医院肿瘤科， 广州 510405)

恶性肿瘤的防治是世界性的难题，其中消化系统恶性肿瘤在全球的发病率、病死率均较高。据世界卫生组织(WHO)2012年公布的数据显示，我国每年新发消化系统癌症病例超过200万例，死亡病例达160万例，居我国恶性肿瘤发病率、病死率的首位，且呈逐年上升趋势[1]。癌性疼痛(简称癌痛)是癌症患者最常见和最畏惧的症状，有50%首次确诊患者、30%治疗期患者以及90%终末期患者经历过疼痛，显著降低患者生活质量，进而引起生存率下降，是肿瘤治疗过程中最棘手的问题之一[2-3]。而消化系统癌痛相较于其他恶性肿瘤患病率较高，一组486例肿瘤患者的报道中，肝癌出现疼痛者为75%，大肠癌为60.7%，食管癌超过50%[4]。目前，临床治疗癌痛主要采取WHO提出的“三阶梯止痛法”，虽疗效较确切，但易产生成瘾性、耐药性，且仍有20%～70%患者不能有效控制疼痛[5-7]。因此，积极寻找有助于癌痛防治的补充与替代疗法十分必要。中医药在癌痛的防治中具有可明显缓解疼痛、无成瘾性、可持续性、易于被患者接受等优点[8-10]。然而癌痛治疗方剂的用药灵活多样，在繁杂的癌痛治疗方剂中临床医务及科研人员往往难以把握其核心规律，现有文献仅涉及对消化系统肿瘤用药规律的阐述[11]，但笔者尚未见针对消化系统癌痛的相关研究，故本研究拟运用数据挖掘技术，探析消化系统癌痛治疗方剂的用药规律，以期为临床及科研工作提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 处方来源于《肿瘤方剂大辞典》[12]，《肿瘤良方大全》[13]，《中华人民共和国药典》[14]，《国家中成药标准汇编》[15]，《中华人民共和国卫生部药品标准》[16]。

1.2资料筛选

1.2.1纳入标准 ①方剂主治或功效为消化系统癌痛，包括肝癌、胰腺癌、胃癌癌痛等；②方剂方药信息中中药组成及用量完整。

1.2.2排除标准 ①组成重复的方剂；②组成含有西药或中药单体成分者；③以食材为主要组成的食疗方。

1.3数据标准化及预处理 首要参照2020年版《中华人民共和国药典》[14]对中药名称、分类、性味归经进行统一规范。对于2020年版《中华人民共和国药典》未涉及中药，优先参照往年版本的《中华人民共和国药典》，其次参照《中药学》[17]，《全国中草药汇编》[18]，以及《中华本草》[19]等。

1.4数据统计分析

1.4.1频次统计 将符合标准的处方录入Microsoft Excel 2019版软件，采用分类排序求和的方法获得频次统计的结果。

1.4.2关联规则分析 在医学领域，关联规则常用于分析疾病与症状间的关联规则、用药和方剂配伍规则、“病症-辨证-处方”关联等，从而发现数据间隐含的关联关系[20]。本研究拟运用IBM SPSS Modeler 14.1版软件进行关联规则分析，以获取规则相关支持度、置信度和提升度等信息，并制作关联规则网络图。

此外，为了更直观地反映不同配伍原则下的组方规律，增强所得规律的适用性，本研究对关联规则进行了更深层次的探索：首先对中医药治疗消化系统癌痛的综述文献进行检索，总结得到消化系统癌痛治疗方剂的主要配伍原则为行气止痛、活血化瘀、扶正补虚、抗癌解毒、化痰祛湿；基于频次统计结果与整体关联规则分析结果，进一步提取出相应配伍原则指导下的关键中药，据此对方剂进行分类筛选并分别进行关联规则可视化呈现。本研究拟用R4.0.2版软件中的arules包及arulesViz包绘制关联规则网络图。

1.4.3聚类分析 聚类分析是对数据进行分类的一种多元统计分析方法，其目的是寻找数据集合的自然分组，使簇之间差异、簇内部的相似度尽可能放大，已被广泛应用于中医基础、临床研究[21]。本研究拟运用IBM SPSS Statistics 25版软件对高频中药进行聚类分析。

1.4.4因子分析 因子分析是一种降维、简化数据的技术，通过研究众多变量间的内部依赖关系，并用少数几个抽象变量表示基本的数据结构，以反映原来众多变量的主要信息[22]。本研究采用IBM SPSS Statistics 25版软件对高频中药进行因子分析。

2 结果

2.1方剂纳入 经整理、筛选后获得消化系统癌痛治疗方剂123个。

2.2中药频次统计 统计发现纳入分析的123个方剂中共涉及中药304种。对所有中药根据频次进行降序排列后，使用频次≥10的中药共33味。其中活血化瘀药8味，补虚药6味，理气药5味，抗癌解毒药4味，温里药2味，泻下药、化痰药、利水渗湿药、驱虫药、化湿药、攻毒杀虫止痒药、开窍药、平肝息风药各1味，见表1。对高频中药归属“四气五味”进行统计，发现中药以温性、苦味、辛味药为主，见图1。对高频中药归经分布进行统计，发现中药主要归属脾、肝、心、胃经，见图2。

表1 消化系统癌痛治疗方剂高频中药频次分析

图1 消化系统癌痛治疗方剂高频中药四气五味比例

图2 消化系统癌痛治疗方剂高频中药归经雷达图

2.3关联规则 运用IBM SPSS Modeler 14.1版软件提供的Apriori 算法进行关联规则分析。在数据挖掘领域，支持度和置信度常作为评价关联规则优劣性的指标，提升度用于对规则进行约束。本研究中支持度代表同时包含中药A和中药B的处方占所有处方的比例；置信度代表同时包含中药A和中药B的处方占包含中药A处方的比例；提升度反映关联规则中中药A与中药B的相关性，提升度>1且越高表明正相关性越高。本文设置最小支持度为10%，最小置信度35%，提升度>1，关联规则表示为“前项→后项”，按支持度、置信度、提升度的关键词顺序对结果进行降序排序。提取出中药药对关联规则26条以及3味中药药组关联规则14条，支持度最高的规则分别为“陈皮→木香”和“乳香+没药→冰片”，见表2，3。

表2 消化系统癌痛治疗方剂药对关联规则

表3 消化系统癌痛治疗方剂3味中药药组关联规则

运用IBM SPSS Modeler 14.1版软件提供的“网络图”功能绘制中药整体关联规则可视化网络图，根据节点之间的横向因果逻辑找出主要关系，其中线段越粗表示关系越密切，即两种中药联用的可能性越大[23]。结果见图3，可得乳香-没药、莪术-三棱、木香-陈皮关联最密切。

图3 消化系统癌痛治疗方剂整体关联规则可视化网络图

基于频次统计与整体关联规则分析结果提取相应配伍原则下的关键中药如下：①行气止痛：木香、延胡索、郁金、姜黄、莪术、三棱、丁香；②活血化瘀：没药、丹参、桃仁、当归；③扶正补虚：白术、白芍、黄芪、人参；④抗癌解毒：白花蛇舌草、半枝莲、重楼；⑤化痰祛湿：陈皮、半夏、茯苓、厚朴；筛选得到行气止痛方剂66条，活血化瘀方剂50条，扶正补虚方剂40条，抗癌解毒方剂28条，化痰祛湿方剂46条。分别对筛得所得方剂进行关联规则可视化呈现，最终设置支持度为9%，置信度为40%，绘制支持度前40的关联规则网络图，见图4。

A.行气止痛方剂；B.活血化瘀方剂；C.扶正补虚方剂；D抗癌解毒方剂；E.化痰祛湿方剂。节点大小代表支持度，节点面积越大，支持度越高；节点颜色代表提升度，颜色越深，提升度越高。

2.4聚类分析 运用IBM SPSS Statistics 25版软件提供的系统聚类算法对频次≥10的高频中药进行聚类分析，选择二分类数据类型的Ochiai测量选项，得到聚类分析谱系图，见图5。谱系图中纵坐标表示每一味中药，横坐标表示中药间“相对距离”，每一组连线代表将距离最近的两种中药相联系，连线长度代表两点间的距离。根据谱系图可对中药进行分类，见表4。

图5 消化系统癌痛治疗方剂聚类分析谱系图

表4 消化系统癌痛治疗方剂聚类分析谱系图组合提取

2.5因子分析 运用IBM SPSS Statistics 25版软件对频次≥10的高频中药进行降维因子分析。首先进行KMO检验和巴特利特球形度检验，KMO检验用于检查变量间的相关性和偏相关性，其统计量越接近于1，因子分析的效果越好，在实际分析中，当KMO统计量在0.5以下时不适合应用因子分析法，应考虑重新设计变量结构或者采用其他统计分析方法；巴特利特球形度检验用于检查各个变量是否各自独立，当P<0.001时，数据呈球形分布，适合做因子分析。结果显示：KMO统计量=0.581>0.5，巴特利特球形度检验，F=1 719.423，P=0<0.001，说明数据适合进行因子分析。采用主成分法提取因子，设置特征值大于1，累积方差贡献率为73.794%。在因子分析中，碎石图可展现因子涵盖变量信息的多少，通常是先陡后缓，第一个因子涵盖信息最多，往后依次减少，见图6，当提取到第12个因子时，可以较全面地涵盖原本变量的所有信息。

采用Kaiser正态化最大方差法进行旋转，在系数显示格式中选择“取消最小系数”，并将绝对值设置为0.4，迭代14次后得到反映公因子分布情况的载荷图(图7)以及成分矩阵(表5)，共包含单味中药公因子0个，药对4个，药组8个。

图7 消化系统癌痛治疗方剂因子分析载荷图

表5 消化系统癌痛治疗方剂因子分析

3 讨论

中医古籍中对癌痛并无系统、专门的记载，但相关的论述却颇为丰富。如南宋严用和在《济生方·噎膈》中将食道癌疼痛描述为“其为病也，令人胸膈，妨碍饮食，胸痛彻背”；又如《证治要诀》中对肝癌疼痛的描述：“脾积在胃脘，大如覆杯，痞塞不通，背痛心痛”。中医学将癌痛的主要病机归纳为癌毒内郁、痰湿郁结、气滞血瘀、正气亏虚四个方面，是一种全身属虚、局部属实的病症[24]。目前，中医药在我国肿瘤临床治疗中的应用十分普遍，通常的治疗模式为“对症”“扶正”“抗癌”三者结合[4]，而在癌痛治疗方面，中医中药联合规范化三阶梯治疗具有增加止痛疗效的独特优势[8]。

消化系统癌痛治疗方剂的中药频次统计结果显示，高频中药以活血化瘀药、补虚药、理气药和抗癌解毒药为主，与癌痛气滞血瘀、正气亏虚、癌毒内郁的病机相符合。活血化瘀药中以活血止痛药居多，体现中医治疗的“对症”原则。理气药中陈皮频次位于所有中药的首位，陈皮辛苦气香而能入脾肺，有行气止痛、健脾和中、燥湿化痰之功，《本草纲目》言：“其治百病，总取其理气燥湿之功。同补药则补，同泻药则泻，同升药则升，同降药则药。”因而陈皮可与不同类型的中药配合使用，针对癌痛的不同病机增强对应疗效。此外，脘腹部位的疼痛在胃癌、肠癌等消化系统癌痛症状中多见，而陈皮在治疗脘腹疼痛方面具有独特优势[25]。而在行气止痛方剂关联规则可视化网络(图4A)与化痰祛湿方剂关联规则可视化网络(图4E)中，陈皮均处在核心位置，可进一步印证其功效。甘草频次仅次于陈皮，味甘，善于缓急止痛并能清热解毒，又可调和脾胃，应用广泛。现代研究表明，甘草提取物中所含的甘草酸、甘草总黄酮等活性成分可通过抑制癌细胞增殖、诱导癌细胞凋亡等机制发挥抗肿瘤作用[26]。另外，有研究显示，陈皮-甘草药对在治疗腹痛、胃脘痛、胁痛等6种疼痛治疗方剂中出现频率均较高，两者配伍使用，温凉调和，理气行气的同时又能缓急止痛、调和中焦，补气而不气滞，可增强理气健脾、行气止痛祛瘀之效[25]。补虚药和抗癌解毒药的使用契合中医“邪气”与“正气”相互作用的发病学观点，如吴勉华教授指出癌痛治疗过程中，既要注重抗癌解毒、消除本源，又要从整体观出发，重视正气亏虚这一内在因素[27]。

从药性上看，高频中药当中温性、苦味、辛味中药使用占比居多。温法在肿瘤治疗尤其是调理肿瘤体质中发挥着重要作用[28-30]，“温”即温阳复元固本，如《素问·刺法论》言：“正气存内，邪不可干”，对应中医治疗的“扶正”原则。胡亚楠[31]基于性效关系网络的研究结果阐释了苦味表达抗癌解毒与活血化瘀功效的性效发生机制，其相关药理作用包括抗肿瘤、镇痛、免疫促进等。《素问·举痛论》有言：“经脉流行不止、环周不休，寒气入经而稽迟，泣而不行，客于脉外则血少，客于脉中则气不通，故卒然而痛”。疼痛的发生常与气血不通相关，辛味能散能行，有发散、行气、行血等作用，治疗气血瘀滞的中药多具有辛味，如木香行气止痛、红花活血化瘀等[17]。

归经是中药作用的定位概念，即表示中药作用的定位[17]。消化系统癌痛治疗方剂高频中药归经以脾经为主，其次为肝经。结合中医理论探其原因：其一，脾、肝两脏与消化系统关系密切，在饮食物消化过程中疏泄与运化相互为用；其二，“脾为生痰之源”，脾失健运则水湿内停，聚而生痰，而《丹溪心法》有言：“凡人身上、中、下有块者，多是痰”，痰湿凝聚是癌肿的本质特征之一；其三，肝主疏泄，具有维持全身气机疏通畅达，通而不滞，散而不郁的生理功能，“通则不痛”。

关联规则结果显示，支持度最高的药对关联规则为陈皮→木香，其支持度、置信度、提升度分别为21.95%，48.15%，2.47%，并且在整体可视化网络图中表现出强关联关系，同时在行气止痛方剂关联规则网络(图4A)中可以观察到，陈皮-木香在图中处于较核心位置，其周围规则分布密集，可知陈皮-木香为消化系统癌痛治疗方剂常用药对，尤其在行气止痛方面作用突出，奏理气宽中、和胃止痛之功，结合3味中药药组及图4A可得二者常配伍甘草使用，三者配合砂仁、香附、槟榔、厚朴、枳壳、苍术、青皮、生姜使用可组成木香顺气丸在临床用于治疗湿浊中阻、脾胃不和所致的胸膈痞闷、脘腹胀痛。在3味中药规则中，乳香+没药→冰片的支持度最高，且乳香-没药药对在图3、表2及活血化瘀方剂关联规则网络(图4B)中均表现出强关联与高置信度。《医学衷中参西录》谓：“乳香、没药，二药并用，为宣通脏腑、流通经络之要药，故凡心胃胁腹肢体关节诸疼痛皆能治之”，两者配合冰片使用更加走窜通窍之性，同时又能清解热毒，该规则与王凯文等[32]对癌痛外敷方用药规律分析所得高频中药组合相符合。对比活血化瘀方剂关联规则网络(图4B)以及扶正补虚关联规则网络(图4C)可知，虽然当归在活血化瘀与扶正补虚方剂中均为核心中药，但前者更侧重展现活血化瘀药物与木香、延胡索、郁金等行气止痛药的配合使用，反映气血同治的特点；后者则更强调虚证治疗中气血阴阳并补的原则。抗癌解毒关联规则网络(图4D)可以甘草为节点将药物分成2类。其中一类以白花蛇舌草、半枝莲、重楼为主，发挥清热解毒之功；另一类以红参、黄芪为主，配合水蛭、土鳖虫等破血逐瘀药物使用，可防止破血逐瘀之品损伤正气。同时甘草的节点地位可对应其调和诸药的重要作用。

聚类分析与因子分析对中药进行分类组合，其结果呈现一定相似度，故对于相似组合的临床配伍意义不作赘述。结果分析如下，①C1/F1：莪术、三棱、槟榔、青皮，三棱-莪术均为破血消癥要药，三棱为血中气药，长于破血中之气，以破血通经，莪术为气中血药，善破气中之血，以行气消积，二药配伍，气血双施，活血化瘀、行气止痛、化积消块力彰。现代研究显示，三棱、莪术可通过诱导细胞凋亡、调节细胞周期、调控肿瘤微环境等共同机制显著抑制肿瘤细胞增殖和生长、防止肿瘤侵袭和转移，治疗胃癌、肝癌等疗效显著[33]。二者配伍行气消积之槟榔与疏肝破气、消积化滞之青皮，行气消积之功更强。②C2：厚朴、半夏、白术、茯苓，半夏、厚朴、茯苓三者为半夏厚朴汤的重要组成部分，有行气散结、降逆化痰之功，配以白术可助茯苓健脾祛湿。其中半夏亦是临床治疗食管癌、胃癌等癌瘤属痰湿内阻者的常用药[34]。③C3/F7：人参、肉桂，肉桂补火助阳、引火归原、散寒止痛、温通经脉，人参大补元气、补气生血，两者配伍有鼓舞气血生长之效，有助于人体正气的恢复。④F3：半枝莲、白花蛇舌草、重楼、丹参，郁仁存教授认为清热解毒类中药在各类抗癌中药中抗肿瘤作用最强，在治疗各种消化系统肿瘤中，常配伍祛瘀中药使用[35]。白花蛇舌草、半枝莲、重楼均为清热解毒药，尤以白花蛇舌草和半枝莲在消化系统肿瘤治疗中的应用较为普遍，《泉州本草》言：“半枝莲，内服主血淋、吐血、衄血痈疽、疔疮、无名肿毒”，又言：“白花蛇舌草，清热散瘀，消痈解毒。治痈疽疮疡，瘰疬”，另有《潮州志·物产志》称其“可治一切肠病”，两者为用，突显抗癌解毒作用。丹参有活血祛瘀、通经止痛、凉血消痈之功效，可助清热解毒中药治疗热毒瘀阻所致的疮痈肿毒。⑤C8/F5：当归、白芍、黄芪，三者均为补虚药，黄芪补气、当归补血、白芍养血同时又能柔肝缓急止痛，三者相配，气血并补，标本兼顾。⑥F6：木香、丁香，木香行气止痛、健脾消食，丁香温中助阳，配伍使用可治疗脾胃受寒所致的脘腹胀满、疼痛。⑦C9/F9：大黄、枳壳，现代药理研究发现，大黄中大黄素、大黄酸等有效成分对于肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌等恶性肿瘤均有一定作用，可以促进肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤细胞增殖转移[36]。因此，大黄不但可以缓解消化道肿瘤患者的腹胀、便秘、呕吐等消化道症状，还能抑制肿瘤进展，以其祛瘀解毒、破癥消积之功通畅三焦、宣通气机，配合枳壳使用尚可增强其通腑消导之力[37]。⑧F10：桃仁、郁金、丹参，三者均为活血化瘀的常用药。⑨F12：延胡索、香附、八月札，三药共奏疏肝理气、散瘀止痛之功，可运用于气滞血瘀之疼痛。

综上所述，本研究发现古今医方治疗消化系统癌痛呈现出以行气止痛、活血化瘀为主，扶正补虚、抗癌解毒、化痰祛湿为辅的组方规律，与癌痛的核心病机相符。运用数据挖掘技术，对消化系统癌痛治疗方剂进行了客观的分析、总结，可为临床用药及成药开发提供借鉴，但不同的消化系统肿瘤在临床用药上仍有一定的差异，本研究所得结论有待进一步深入研究和临床的检验。